近年來，全球糖尿病發病率增長迅速，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。在糖尿病患者中90%以上為2型糖尿病，其特征為胰島素分泌不足或不敏感引起高血糖癥。一直以來，用于治療2型糖尿病的藥物存在局限性，包括胰島素類、磺酰脲類、列酮類及雙胍類等藥物的單一或聯合使用，都不能很理想地控制血糖水平。隨著研究的不斷深入，葡萄糖激酶(GK)成為治療2型糖尿病研究的又一個重要靶標。

    GK主要存在于肝臟、胰島β細胞、一些神經元、腸內分泌細胞以及腦垂體中。它是糖代謝的限速酶，在ATP的存在下，催化葡萄糖轉變為6-磷酸葡萄糖，是糖代謝過程的關鍵因素。研究表明，GK是通過增加胰島素釋放和促進肝臟葡萄糖利用的雙重作用機制來降低血糖的，在維持血糖穩態過程中發揮重要作用。血糖平衡與GK的活性密切相關，提高GK的活性、恢復其功能可治療由于GK活性低下引起的糖尿病。由此出現了一系列關于GK活性調節機制的研究，其中以直接作用于GK變構位點的小分子活化劑研究較為活躍。

    2001年，羅氏公司篩選出一個化合物，經過結構優化得到第一個GK小分子活化劑RO-28-0450，為消旋化合物。實驗結果表明，只有其右旋光活體3-環戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基丙酰胺（RO-28-1675）有活性。當濃度為3微摩爾/升時，GK催化磷酸化反應的最大反應速度（Vmax）增大1.5倍，最大半數活性濃度（S0.5）由原來的8.6毫摩爾/升降低至2.0毫摩爾/升，目前該化合物處于臨床前研究階段。

    近年來不斷有新的活化劑合成出來。例如，阿斯利康公司的Brocklehurst博士等合成了兩個活化劑：5-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺]-[1,3,4]噻重氮-2-羧酸(GKA1)和6-(3-異丁氧基-5-異丙氧基-苯甲酰胺)-煙酸（GKA2）。這兩個活化劑不影響Vmax，但能夠使GK對葡萄糖的親和力增大4~10倍。GKA1的半數有效濃度（EC50）值為1微摩爾/升，GKA2的為2~3微摩爾/升。它們可在肝細胞中刺激葡萄糖磷酸化、糖酵解以及肝糖合成，還可以促使GK從細胞核轉移到細胞質。其中，GKA1與GK的結合位點是催化位點和變構位點之外的一個全新位點。

    禮來公司的Efanov博士等合成了2-環己基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-環丙甲酸噻唑-2-基-酰胺（LY2121260），該化合物增加了GK對葡萄糖的親和力和酶催化反應的最大反應速度。體外實驗結果表明，當濃度為10微摩爾/升時，Vmax增大40%，S0.5由6.8±0.5毫摩爾/升降低到0.4±0.1毫摩爾/升。該化合物還增強了離體胰島細胞和INS-1E細胞的胰島素分泌，增加了鼠肝細胞對葡萄糖的利用。

    阿斯利康公司的McKerrecher博士等合成了系列活化劑GKAs。體外活性測試表明，6-[3-異丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺]-煙酸（Thiophene22）的EC50值達到0.09微摩爾/升，雌性Han-Wistar大鼠體內實驗半衰期為0.9小時，生物利用度為100%。雌性Zucker大鼠口服葡萄糖耐受性實驗證實，其能夠有效降低血漿中的葡萄糖水平。該化合物已進入臨床前研究階段，進一步的研究仍在進行之中。

    美國的Castelhano博士等合成了脲類活化劑UREAs，其中，1-環戊甲基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-噻唑-2-基脲在C57BL/6J小鼠體內實驗中，禁食過夜后口服給藥100毫克/千克時，未降低其血糖水平，說明該化合物可能不存在引發低血糖的問題。

    迄今報道的GK小分子活化劑有8種結構類型200余個活性化合物，其中5個處于臨床前研究階段（RO-28-1675、RO-27-4375、Thiophene22、PSN-105和PSN-010）。研究較多的主要有三（環）取代酰胺類化合物、（E）-2，3-二取代-N-芳雜丙烯酰胺類化合物、四唑基苯乙酰胺類化合物、芳基環烷基丙酰胺類化合物、α-酰基和α-雜原子取代苯乙酰胺類化合物、含乙內酰脲結構化合物等。此外，對位氨基取代的苯胺類化合物、N-芳雜苯乙酰胺類化合物等作為GK活化劑也有報道，但關于構效關系分析的文獻報道較少。

    GK小分子活化劑調節機制的探討、GK與葡萄糖和小分子活化劑復合物晶體構的解析以及構效關系的研究，為今后GK小分子活化劑的設計合成奠定了良好的基礎。當然，基于該靶點的小分子活化劑用于糖尿病的治療也存在一些問題。例如，有研究者指出，該類化合物有可能引起低血糖和肝脂肪蓄積問題，而且可能對嚴重的2型糖尿病患者無效。但是隨著研究深入，人們對GK的理解必將更加透徹，從而能夠逐步解決存在的一些問題，進而發現更加安全有效的藥物，為糖尿病的治療拓展新的途徑。