非糜爛性反流病研究進展

   非糜爛性反流病(NERD)是胃食管反流病(GERD)的最常見類型,約占GERD的70%。與糜爛性食管炎(EE)相比,NERD具有以下特點:①燒心等反流癥狀的嚴重程度及其對患者生活質量的影響與EE相似;②食管酸反流檢測陽性率(約50%)比EE及Barrett食管低;③質子泵抑制劑(PPI)緩解癥狀效果較差,40%~50%的患者對PPI無反應;④部分NERD患者存在與功能性胃腸病相似的臨床表現,如軀體痛、疲乏等。如何解釋以上現象,是目前NERD研究中面臨的問題。

     既往觀點認為,患者有典型燒心癥狀,內鏡檢查未發現食管黏膜破損,可診斷為NERD。根據24小時食管pH測定結果,NERD可分成下列3個亞型:①食管有異常酸暴露;②食管測酸在正常范圍,但超過50%的燒心癥狀發作與“生理性”酸反流相關,即癥狀指數陽性,推測食管對酸敏感;③燒心癥狀與酸反流無關,這被認為是功能性燒心(FH)。FH約占NERD的30%~50%。PPI對FH治療效果欠佳。功能性胃腸病羅馬Ⅲ共識意見把FH列入功能性食管疾病,即其不屬于食管動力障礙性疾病的范疇。

     把FH從NERD中鑒別出來具有重要的臨床意義,因為FH與酸反流無關,盲目使用PPI治療療效欠佳。Shapiro M等研究了內鏡檢查結果陰性、有燒心癥狀的患者的特征。根據食管測酸結果,這些患者被分成NERD+組和FH組。與NERD+組相比,FH組具以下特點:①燒心病史較長;②胸痛發作較頻繁;③軀體化癥狀較常見;④對食管酸灌注的疼痛反應較慢,疼痛程度弱;⑤酸刺激后交感神經興奮性增高,或副交感神經興奮性降低。這提示,酸刺激不是FH患者出現燒心癥狀的主要因素。雖然FH組對酸刺激的敏感性不如NERD+組,但有研究提示,食管氣囊擴張試驗中FH患者痛閾下降。結合FH患者存在軀體化癥狀和植物神經功能改變,上述改變與功能性胃腸病的臨床表現與病理生理特征更加相似。在今后的NERD臨床研究(特別是有關NERD藥物治療的研究)中,如何區分出與酸反流關系不密切的FH,將是遴選患者的關鍵,否則將會影響結果判斷。功能性胃腸病羅馬Ⅲ標準提出,如果①食管測酸陰性,②癥狀指數<50%,③PPI試驗性治療無效,則可認定為FH。

     究竟可否根據客觀指標區分NERD與FH呢?有研究提示,食管上皮細胞間隙增寬可能是NERD的超微結構改變。進一步研究發現,經抑酸治療后,上述增寬的細胞間隙可恢復至正常范圍,并與燒心癥狀的消失相關。但是,在上述研究所納入的患者中,是否完全排除了FH患者,以及FH患者是否也存在相似的超微結構改變,還需進一步澄清。

     NERD的治療策略是按需治療。具體方法是使用PPI常規或雙倍劑量治療4~8周,使患者癥狀完全緩解,然后由患者根據癥狀自行服藥,以癥狀控制滿意為目的。有研究結果顯示,NERD及輕度EE患者在癥狀得到控制后使用雷貝拉唑進行按需治療,約75%的患者癥狀可得到滿意控制,其中76%的患者每周用藥量在3片或以下(圖1),大大節省了患者的治療費用。近年研究發現,NERD患者出現夜間反流可導致睡眠障礙。Orr等用雷貝拉唑(20 mg,2次/日)治療反流相關睡眠障礙患者,結果顯示,患者酸反流次數明顯減少, 主觀睡眠質量提高。

     綜上所述,在NERD相關研究(包括對自然病程、藥物療效等的研究)中,如果納入比例不等的FH患者,肯定會對最終結果有所影響。目前,區別NERD與FH尚有困難。臨床實踐中,PPI試驗性治療可作為簡單的鑒別手段。但在科學研究(特別是觀察藥物療效的研究)中,用此法篩選患者則不可取。進一步尋找區別NERD與FH的客觀證據是今后的研究方向。