2007年5月,Nissen醫生等在《新英格蘭醫學雜志》上發表了對多個臨床試驗數據進行薈萃分析的結果,提出目前廣泛用于2型糖尿病患者的馬來酸羅格列酮的心臟安全性問題。該文章及其隨后引發的一系列反應引起了醫務界和糖尿病患者對馬來酸羅格列酮藥物安全性的廣泛關注。為了給廣大醫務工作者提供更多的與此相關的信息,本文就該事件的背景和發展進行簡要的介紹和討論。      針對病因:胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物承載希望    2型糖尿病是驅動目前世界性糖尿病流行的主要糖尿病類型。流行病學研究顯示,生活方式改變所引起的肥胖和超重是導致糖尿病流行的主要病因。病理生理學研究顯示,肥胖和超重導致高血糖的主要機制是與之相關的胰島素抵抗和β細胞分泌胰島素的缺陷。胰島素抵抗不但與高血糖相關,還與其他心血管疾病危險因子如血壓增高、血脂代謝紊亂和炎癥狀態的形成相關。    因此,2型糖尿病患者不但具有主要由高血糖所導致的微血管并發癥發生的高危險性,還具有心血管疾病發生的高危險性。2型糖尿病還是一種進展性疾病,隨著β細胞功能的逐漸衰竭,糖尿病患者的高血糖會逐漸惡化,這給糖尿病的長期控制提出了非常大的挑戰。    既往臨床研究顯示,早期開發的口服降糖藥物不具有長期維持血糖控制的能力,隨著糖尿病病程的增加,多數2型糖尿病患者需要使用胰島素控制血糖。不幸的是,雖然胰島素是一種強大的降血糖藥物,但是因為注射入體內的胰島素不能根據體內血糖的變化而調控其在體內的合適濃度,接受胰島素治療患者的血糖控制并不令人滿意。此外,體重增加和反復發生的低血糖也成為胰島素治療所帶來的新問題。    多少年來,人們期望著能夠在進一步了解糖尿病病因學的基礎上開發出能夠對糖尿病的病因有更多針對性的藥物,從而能減緩糖尿病的進程和減少并發癥發生危險。    糖尿病新藥物開發在經歷了多年的沉寂之后,上世紀90年代末期開發出來的胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(TZD)給2型糖尿病的控制帶來了新的希望,因為該類藥物能夠顯著改善人類胰島素抵抗,并且在動物實驗中,有顯著延緩糖尿病病程進展和保護β細胞功能的作用。人們將延緩人類2型糖尿病自然病程進展,從而使糖尿病得到更好控制的希望寄托于該類藥物。因胰島素抵抗是糖尿病大血管病變的重要危險因素,人們還希望,通過改善胰島素抵抗來改善大血管病變的結局。    在過去的10年中,學術界和制藥工業對TZD傾注了前所未有的熱情。由公共機構和制藥企業投入巨大的人力和物力所進行的大型臨床試驗試圖對TZD的下列藥理作用進行考察:①TZD能否預防糖尿病;②TZD能否延緩2型糖尿病的進展;③TZD是否有獨立于降糖作用之外的改善糖尿病大血管病變結局的作用。      不負眾望:噻唑烷二酮類藥物顯示出色療效    過去的幾年中,相繼公布的幾項大型臨床試驗顯示:    1. TZD可以顯著延緩糖尿病前期向糖尿病的進展。例如,2006發表的DREAM研究顯示,與安慰劑相比,馬來酸羅格列酮可以使糖尿病前期患者發生糖尿病的風險下降60%。DPP試驗第一年的分析也顯示,與安慰劑相比,曲格列酮使糖尿病前期患者發生糖尿病的風險下降75%。而采用阿卡波糖和二甲雙胍進行的糖尿病前期干預試驗顯示,上述兩種藥物可使糖尿病前期患者發生糖尿病的風險分別下降25%和31%。因此,在目前已經被評價的干預糖尿病前期的藥物中,TZD的干預效果最強。    2. ADOPT試驗顯示,在新診斷的2型糖尿病患者中,與格列本脲和二甲雙胍相比,馬來酸羅格列酮長期控制血糖的能力最強。    3. 鹽酸吡格列酮可能有心血管保護作用。Proactive研究的次級終點分析顯示,對于具有心血管病變高危險性的2型糖尿病患者,鹽酸吡格列酮可以改善包括心梗、卒中和死亡在內的復合臨床終點。      藥物安全性:使人們對TZD的使用更加嚴格    正當人們對第一個上市的TZD類藥物――曲格列酮的強大降糖作用感到欣慰時,對該藥物上市后不良反應的監測發現,該藥有可導致肝功能衰竭的嚴重肝毒性,為此,該藥物被停止在臨床使用。    雖然人們對后來相繼上市的TZD類藥物馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮是否有類似曲格列酮的肝毒性心有余悸,但無論是在臨床試驗還是在上市后不良反應的監測中,均沒有發現這兩種藥物的肝毒性。但是,水鈉潴留、體重增加等副作用卻和曲格列酮相似。在早期的小樣本臨床試驗和上市后不良反應的監測中,還發現在使用上述兩種藥物的糖尿病患者中,與水鈉潴留相關的充血性心衰的發生率明顯增高。    隨后,在糖尿病前期患者中進行的DREAM試驗和在糖尿病患者中進行的2個大型臨床試驗也肯定了這一發現。服用TZD有發生心衰的危險性的警告也在馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮的產品說明書中明確列出。藥物說明建議,心功能分級為紐約心臟聯盟(NYHA)Ⅲ和Ⅳ級的患者禁用該藥。    去年,研究人員對ADOPT的研究數據進行分析時,意外地發現,與格列本脲和二甲雙胍治療組相比,馬來酸羅格列酮治療組發生肢體骨折的危險性明顯增高。隨后,對有關鹽酸吡格列酮的數據的分析也發現,使用該藥的患者有骨折發生危險增加的趨勢。雖然這一發現有待進一步研究證實,但從保護患者的利益出發,生產馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮的制藥公司均向醫生發出了警告信。      薈萃分析:引發對羅格列酮是否有心臟保護作用的重新審視    2007年,Nissen等在《新英格蘭醫學雜志》上發表了一篇對多項馬來酸羅格列酮臨床試驗進行薈萃分析的文章,該文章及其隨后引發的一系列反應使人們對新上市藥物的安全性評價進行了進一步的反思和討論。    Nissen等對涉及27843例2型糖尿病患者的42項雙盲、隨機分組、對照臨床試驗進行的系統性回顧分析發現:與服用安慰劑或其他降糖藥物的對照組相比,服用羅格列酮組心肌梗死(MI)的比值比為1.43(95%可信區間為1.03~1.98, P=0.03),心血管性死亡比值比為1.64(95%可信區間為0.98~2.74,P=0.06)。 在這些臨床試驗中,多數為短期(24周以上)、以評價藥物降糖效果為目的試驗。    此外,早在2006年8月,研制和生產馬來酸羅格列酮的葛蘭素史克公司已向FDA提交了他們自己對可能與Nissen等分析的樣本有部分重疊的42項絕大多數為短期(6個月)、雙盲、隨機對照臨床試驗所做的薈萃分析的結果,該分析提示,短期服用羅格列酮與心臟疾病的發病風險增加30%相關。    在上述薈萃分析中,雖然得出了有統計學意義的結果,但是,這些分析所具有的內在缺陷決定了目前的研究結果的非確定性。換言之,在上述分析中所獲得有關馬來酸羅格列酮可能會導致心梗發生危險增加的信號的真偽尚有待專門設計的臨床試驗或對更大樣本的臨床試驗的薈萃分析來加以鑒定。上述薈萃分析在方法學上所存在的缺陷包括:    1. 所分析數據多來自于小樣本、短期和不以評價心血管安全性為研究終點的臨床研究。    2. 因分析未利用原始資料,無法對服藥時間和事件發生相關性的因果關系進行分析。    3. 所涉及的各項獨立的臨床研究中,缺乏對心肌梗死的統一定義和中心性的判斷方法。    4. 因心血管事件是2型糖尿病常見的伴發癥,因此,與其他專門考察藥物對心血管影響的臨床試驗所預設的事件數相比,這些分析中總的心血管和死亡事件的發生數較低(如Nissen文中心血管事件總數為158例,死亡事件總數為61例)。而觀察降壓藥對心血管影響的ASCOT研究所預設的事件數為1150例主要終點事件。    5. 該分析入選的大部分研究的隨訪時間僅在24~52周左右,觀察糖尿病、心血管疾病等慢性進展性疾病的臨床結局,觀察時間僅短短幾十周并不足以得出有確切把握度的肯定性結論。例如,研究降脂藥物對2型糖尿病患者心血管事件影響的FIELD研究的隨訪時間為5年;另一項研究TZD藥物吡格列酮對心血管影響的Proactive研究的隨訪時間為3年。    實際上,專門設計用于考察馬來酸羅格列酮是否有心臟保護作用的臨床試驗RECORD(The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)研究正在進行中。該研究于2001年4月開始入選受試者,目前已經有4458例2型糖尿病患者被隨機分組接受隨訪。其中2220例患者被隨機分配接受羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物聯合治療,2227例患者被隨機分配接受磺脲類藥物和二甲雙胍聯合治療(對照組)。該研究的主要研究終點為各種心血管事件所導致的住院和死亡。該研究的預計結束時間是2008年。    在Nissen等在《新英格蘭醫學雜志》上發表的文章引起學術界和公眾對馬來酸羅格列酮心臟安全性的擔心之后,為了進一步提供有關馬來酸羅格列酮安全性的資料,RECORD的研究者對該研究中平均隨訪3.75年的臨床試驗數據進行了中期分析,并將分析結果發表在《新英格蘭醫學雜志》上。    該中期分析的結論是:①目前尚無法對馬來酸羅格列酮對研究終點的影響下結論;②在分析中沒有發現馬來酸羅格列酮增加心血管疾病所導致的死亡或所有原因所導致死亡的證據;③馬來酸羅格列酮增加心衰發生危險;④目前尚無足夠數據評價馬來酸羅格列酮對心梗的影響。值得強調的是,由于該中期分析所評估的數據沒有達到研究預先設定的在觀察時間內應得到的數據量,因此,尚缺乏足夠把握度對馬來酸羅格列酮心臟安全性進行肯定性評價。    2006年,為期6年的ADOPT研究結果發表。該研究納入4351例2型糖尿病患者,他們被隨機分配到三種口服降糖藥治療組。該研究的主要目的是,采用隨機分組的設計比較包括馬來酸羅格列酮在內的口服降糖藥物的單藥治療有效性。該研究的次級終點分析顯示,馬來酸羅格列酮組的心血管疾病和死亡發生危險與已被證實的具心臟保護作用的二甲雙胍組相似。