2006年美國糖尿病學會(ADA)和歐洲糖尿病研究學會(EASD)聯合發表的《成年2型糖尿病患者的高血糖管理共識》和ADA2007版《糖尿病治療指南》,均著眼于利用現有的治療手段,鼓勵臨床醫師積極干預以使血糖達標。以下就這兩項文件作一簡要介紹。      盡早啟用胰島素治療――恢復β細胞功能,有助于血糖達標    英國2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的主要研究者Turner教授指出,UKPDS研究對當前2型糖尿病治療的重要啟示是:我們沒有盡早、充分、積極地使用胰島素。2型糖尿病的傳統治療模式是從飲食運動開始,繼而單用口服降糖藥(OAD),然后根據血糖情況調整藥物劑量,如果不能滿意控制血糖,則開始聯合治療,最后過渡到胰島素治療。這種階梯式治療模式使患者處于高血糖狀態的時間很長,當不得不使用胰島素時,胰島β細胞功能已幾乎喪失殆盡。ADA/EASD共識和ADA指南指出,目前新的治療理念是在更多保留β細胞功能的情況下,盡早啟動胰島素治療。    1. 解讀最新IDF指南和ADA指南    2007年版ADA指南與2006年ADA/EASD共識均明確表示,對于二甲雙胍(MET)單藥治療不滿意的患者,加用基礎胰島素(主要指睡前加用長效胰島素類似物甘精胰島素或中效胰島素NPH)與加用磺脲類(SU)和噻唑烷二酮類都是合理的二線治療選擇,其中加用基礎胰島素是使患者血糖達標最有效的方法。共識推薦:盡早啟動胰島素治療,對血糖水平很高、預計單藥口服無法達標(糖化血紅蛋白HbA1C>10%)的患者,甚至建議將胰島素作為一線用藥,使血糖盡快降到目標范圍。指南強調,只要HbA1C≥7%就必須啟動下一步治療,先使空腹血糖(FBG)達標,繼而才考慮餐后血糖治療。    2. 循證醫學證據    近年來,許多國內外專家對早期使用胰島素治療作出了肯定的評價,這為國際糖尿病聯盟(IDF)指南和ADA指南提供了循證醫學證據。    瑞典Akvarsson等的一項隨機、對照、多中心研究納入了胰島細胞抗體陰性、病程0~2年的39例2型糖尿病患者,將其隨機分成2組,分別給予混合胰島素注射和格列本脲治療,隨訪2年余,監測其胰島β細胞功能、血糖控制情況和生活質量,并每年進行1次胰高血糖素刺激C肽試驗。結果顯示,1年后,胰島素組經胰高血糖素刺激后C肽水平增加了0.14 nmol/L,而格列本脲組卻下降了0.12 nmol/L,兩組相比有顯著差異;2年后,胰島素組的空腹胰島素水平顯著高于格列本脲組。治療第1年內,2組的HbA1C水平下降都很明顯,但在治療第2年末,格列本脲組出現了明顯反彈,而胰島素組仍繼續保持降低后水平。這表明,早期應用胰島素治療可延長內源性胰島素分泌功能,有助于血糖的長期控制。      控制空腹血糖――血糖達標的基礎    2006年ADA/EASD共識和2007版ADA指南充分肯定了控制FBG在糖尿病治療中的重要地位,并明確提出要首先使FBG達標,只有在FBG達標而HbA1C未達標時,才考慮針對餐后血糖的治療。    既往一項研究證實了餐后血糖與FBG密切相關。該研究納入21例不需要使用胰島素的2型糖尿病患者,其中2例接受飲食、運動治療,另19例接受OAD治療。結果顯示,餐后血糖及血糖自基線的變化與FBG正相關,提示隨著FBG的逐漸正常化,餐后2小時血糖也更易降到正常范圍。    2003年的一項研究進一步證實了FBG在整體血糖控制中的重要性。研究結果表明,HbA1C水平越高,FBG對HbA1C的貢獻越大(圖1)。例如當HbA1C達到8.5%~9.2%時,FBG對HbA1C的貢獻仍能達到50%以上。    LANMET研究表明,FBG與HbA1C水平高度相關,如果將患者FBG控制到<100 mg/dl,則可將HbA1C控制在<7%的水平。該研究還發現,在36周治療期的最后12周,患者的FBG水平與36周時HbA1C之間的關系可以用公式表示:HbA1C(%)=[(4.78±0.49)+(0.40±0.082)]×FBG(mmol/L)。這再次證明,積極控制FBG是治療達標的重要環節和途徑,而基礎胰島素對FBG良好的控制作用,為治療達標提供了安全、有效的保證。    空腹高血糖主要反映的是肝臟內生葡萄糖增加。降低FBG的措施很多,最常見的是增加夜間的藥物作用,而基礎胰島素是較好的選擇,因為基礎胰島素治療可使血糖的曲線下面積減少50%,因此補充外源性基礎胰島素可有針對性地糾正這一病理生理異常。除可補充內源性基礎胰島素不足外,外源性基礎胰島素還可使胰島β細胞獲得休息,而且FBG下降的同時,餐后血糖也常得到改善。近期的研究亦顯示,控制FBG在100 mg/dl以下是恢復生理性雙相胰島素分泌模式的重要前提。以上這些研究結果均成為ADA/EASD共識和ADA指南提出單藥不能達標的患者要聯合基礎胰島素治療的堅實基礎。    早期使用基礎胰島素改善餐后血糖除與降低FBG相關外,還可能與改善餐后胰島素分泌有關。正常人在葡萄糖刺激下產生“雙相”胰島素應答,即在葡萄糖水平升高后1~3分鐘胰島素水平立即升高(第一時相),6~10分鐘降至基線水平,然后再次逐漸升高(第二時相)。第一時相的胰島素分泌有顯著抑制內源性糖異生和脂肪分解的作用,對維持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有重要作用。2型糖尿病患者最主要的病理生理特點為第一時相胰島素分泌反應的減弱或缺失,這可直接導致第二時相胰島素分泌反應的過度代償,從而增加胰島負擔,甚至可引起患者的餐前低血糖。因此,恢復第一時相胰島素分泌反應可使隨后的胰島素需求大大減少,從而起到節約胰島素和減輕胰島負擔的作用。      早期啟動基礎胰島素治療――糖尿病治療達標的關鍵    如何選擇合適的胰島素制劑來優化糖尿病治療?2005年IDF糖尿病治療指南指出,在飲食、運動及OAD均不能控制HbA1C<7.5%時,應在原治療基礎上加用胰島素。而2007ADA指南認為,應更加積極地控制HbA1C,并且更加明確了胰島素治療方案,提出MET+生活方式干治療后,如果HbA1C≥7%,則最有效的方案是加用基礎胰島素。這符合Rosenstock教授提出的胰島素治療原則:盡可能通過胰島素治療恢復生理性胰島素分泌模式,同時治療方案應簡便易行,最大限度地避免低血糖,并應遵循“治療達標”的基本原則。    2005年ADA年會上發表的一項開放、隨機、對照研究證實,對于單藥口服不能達標的患者,加用基礎胰島素的效果優于加用第2種OAD。研究者在SU或MET單藥治療無效的2型糖尿病患者中觀察了加用吡格列酮(PIO)或甘精胰島素48周的療效。所有受試者均為服用SU(≥1/2最大量)或MET(1~2.5 g/d)≥3個月、血糖控制不達標(8%≤HbA1C≤12%)的2型糖尿病患者。研究過程中SU或MET的劑量不變。甘精胰島素起始劑量為10 U/d,PIO的起始劑量為15 mg/d。研究結束時甘精胰島素的平均用量為79.6 U/d,PIO為41.5 mg/d,HbA1C分別為6.7%和7.0%,平均分別下降2.6%和2.3%(P≤0.05)。這一結果表明,OAD單藥治療失效后,相對于PIO,甘精胰島素對血糖的控制更理想。因此,為使血糖盡快達標,單藥治療不滿意的患者應考慮首選加用基礎胰島素。    2007年一項為期24周、多中心、開放、隨機、平行臨床研究比較了甘精胰島素+OAD與直接換用預混胰島素70/30的降糖效果。該研究納入364例血糖控制不佳的2型糖尿病患者,在OAD(格列美脲+MET)基礎上加用甘精胰島素(每天早晨1次)或停用OAD改為預混70/30(bid)。對130例年齡≥65歲、OAD治療血糖控制不佳[FBG≥120 mg/dl、HbA1C在7.5%~10.5%之間]、初次使用胰島素的患者進行亞組分析(甘精+OAD,n=67;70/30,n=63)。結果顯示,70/30組和甘精+OAD組的校正后HbA1C較基線分別下降了1.4%和1.9%(P=0.003),但后者達到HbA1C≤7%(FPG≤100 mg/dl)的患者比例更高(55.2%對30.2%,P=0.006),低血糖事件更少(3.68/人-年對9.09/人-年,P=0.008),FPG下降更明顯(57 mg/dl對40 mg/dl,P=0.002)。該結果進一步說明,早期使用基礎胰島素是啟動胰島素治療的最佳方案,可安全、有效地促進HbA1C達標。      小 結    ADA/EASD共識和ADA指南在近年獲得大量循證醫學證據的基礎上,強調對HbA1C>7%的2型糖尿病患者應采用積極的調整血糖治療方案,推薦盡早啟動基礎胰島素治療。在當前血糖控制狀況極不滿意的形勢下,我們應改變傳統的階梯式治療模式,采用更積極的治療策略,努力為患者提供更好的血糖控制方案,從而進一步提高血糖控制達標率。/**/