5月25日,美國哈佛大學醫學院布萊根婦女醫院Preston Mason教授在輝瑞公司舉辦的“VB心?立?場”中進行了題為“降脂治療基礎與臨床新感悟”的專題演講。Mason教授在動脈粥樣硬化機制和脂蛋白研究方面造詣很深。現將此次會議中的主要知識點輯錄如下。      全面深入認識心血管危險因素和血管疾病    研究表明,心血管疾病高危因素如糖尿病、高血壓及脂質代謝紊亂等可引發心血管疾病的基礎變化,包括內皮功能失調、炎癥反應和氧化應激,這些變化也是導致動脈粥樣硬化的內在機制。      

    1. 內皮功能失調是動脈粥樣硬化的早期變化    氧化應激可導致內皮功能失調,易引起動脈粥樣硬化血栓形成,導致心血管疾病。衰老、吸煙、高血壓和糖尿病等高危因素加速體內氧化應激過程,不良后果是低密度脂蛋白(LDL)變為氧化LDL,后者將導致斑塊不穩定。研究已證實,LDL氧化是心血管事件的獨立預測因子和新的危險因素。      

    2. 動脈粥樣硬化斑塊內膽固醇結晶導致炎癥反應和細胞死亡    電鏡觀察和納米技術研究均顯示,動脈粥樣硬化斑塊內的膽固醇會在細胞膜上的細胞內陷中沉積形成結晶,對細胞產生毒性作用,導致炎癥反應和細胞死亡(大多為凋亡)。因此作為降低膽固醇的他汀類藥物在血管生物學上有重要意義。      

     3. 內皮功能異常和炎癥反應最終導致心血管疾病    多種致動脈粥樣硬化危險因素可引起內皮功能異常和局部炎癥反應,最終引發各種心血管疾病。其中高危因素是促進該過程進展的內在動力,而內皮功能失調是必備因素。通過改變生活方式和藥物干預可抑制疾病進展,應用他汀類藥物干預脂質代謝紊亂是一種有效手段。     

    同為他汀,不盡相同,阿托伐他汀優勢獨具    1. 細胞膜定位不同――阿托伐他汀可進入細胞內發揮作用    納米技術研究發現,不同他汀與細胞膜的作用不同(圖1)。親脂性他汀可通過細胞膜進入細胞內發揮其他作用,而親水性他汀如普伐他汀不能穿過細胞膜,故細胞內作用受限。阿托伐他汀即為親脂性,可進入細胞膜脂雙分子層中,由此也可解釋為何阿托伐他汀起效早而且降脂作用顯著。 2. 代謝產物不同――阿托伐他汀代謝產物有活性且抗炎作用更強    他汀類藥物的藥代動力學特點不同,有些他汀代謝為活性產物,作用時間較長,而有些代謝產物無活性,作用時間較短。阿托伐他汀的突出特點是其代謝產物與母體一樣有活性。    Mason教授研究證實,除所有他汀都具有的降低LDL作用外,阿托伐他汀的活性代謝產物還能抑制異構前列腺素生成,后者為一種炎癥分子,是花生四烯酸的代謝產物。該研究第一次證實阿托伐他汀通過抑制炎癥分子生成發揮抗炎作用,并且該機制是其他他汀不具備的。       3. 對內皮細胞膜作用不同――阿托伐他汀具有降脂外血管保護作用    如不積極降脂,脂質會在血管壁沉積引發炎癥反應。他汀治療的目的就是降低脂蛋白,減少其在血管壁的沉積,另外,阿托伐他汀治療的有效性還體現在降低膽固醇在局部的沉積。    阿托伐他汀還干預氧化應激過程,改善局部血管內皮功能,機制如下:① 降低NADPH氧化酶亞基表達;② 阻斷rac-1異戊二烯化,降低LDL;③ 升高過氧化氫酶水平;④某些情況下直接清除自由基,該作用比維生素E和普羅布考更高(圖2)。     已知小而密的LDL比大而輕的LDL致動脈粥樣硬化作用更強。研究發現,與普羅布考相比,阿托伐他汀對小而密LDL的抗氧化作用較強,這可能也是阿托伐他汀在臨床上更早獲益的一個原因――抑制了LDL氧化,而不是降低了膽固醇水平。      如果氧化應激與動脈粥樣硬化相關,為何維生素E無抗動脈粥樣硬化作用?    薈萃分析顯示,維生素E對動脈粥樣硬化患者總死亡、心血管死亡和卒中發生的作用與安慰劑無差異,造成這種結果的分子機制是,維生素E被有膽固醇聚集的細胞膜排除在外,不能進入細胞內。    Mason教授等發現,對于正常血管,維生素E有抗氧化作用,但在有大量膽固醇沉積的血管上,維生素E的作用被削弱,失去了保護作用,故其預防心血管疾病可能有效,但在治療方面卻未顯示出療效。      在膽固醇沉積的血管上,維生素E抗氧化作用被削弱    Mason教授還比較了阿托伐他汀活性代謝產物與維生素E的抗氧化作用,同樣發現,阿托伐他汀對動脈粥樣硬化血管有保護作用,而維生素E卻無能為力。  

     阿托伐他汀與維生素E血管保護作用的比較   獨特分子結構令阿托伐他汀有更強的降LDL-C和抗炎作用,并使其在臨床終點研究中療效出色    1. 阿托伐他汀降脂外多效性使患者額外獲益    在PROVET-IT研究中,與普伐他汀40 mg常規治療相比,阿托伐他汀80 mg強化治療顯著減少心血管事件,還使炎癥標志物C反應蛋白(CRP)水平降低38%。在PROVET-IT-TIMI22研究中,強化降脂治療早在30天就為患者帶來益處,4個月時的益處還體現在全因死亡率降低,MI、心絞痛和30天的血管重建危險降低。由此可見,阿托伐他汀在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的同時降低CRP,可使患者更多獲益。    REVERSAL研究為阿托伐他汀降脂外作用提供了進一步證據,阿托伐他汀強化治療降低LDL-C 的同時顯著降低CRP水平,使斑塊停止進展,但普伐他汀常規治療未顯示有此作用。進一步研究發現,CRP水平降低與動脈粥樣硬化的進程獨立且明顯相關。       2. 臨床硬終點和替代終點研究中,阿托伐他汀使患者更早、更快獲益    在ASCOT-LLA研究中,阿托伐他汀10 mg的益處6個月時就顯現出來,由于阿托伐他汀的療效顯著優于安慰劑,考慮到倫理學原因該研究比預計時間提前2年中止。在PROVE-IT研究中,接受阿托伐他汀80 mg治療者心血管獲益在30天時開始出現,180天時獲益更明顯。    在注重療效的同時也要關注藥物安全性。循證證據顯示,LDL-C降低50%以上時,阿托伐他汀在臨床終點研究中具有良好安全性。在頭對頭研究中,阿托伐他汀與其他藥物無明顯相互作用,腎功能不全者無需調整劑量,與維拉帕米、胺碘酮、紅霉素和吉非貝齊合用時也無劑量限制。    最近,美國FDA批準了阿托伐他汀的5種新適應證:① 降低非致死性MI的風險;② 降低致死性和非致死性卒中的風險;③ 降低進行某些類型心臟手術的風險;④ 降低心力衰竭住院風險;⑤ 降低胸痛風險。目前阿托伐他汀成為唯一被FDA批準可用于降低心衰住院風險的降膽固醇藥物。     

    總結    心血管疾病高危因素與動脈粥樣硬化的機制直接相關;    阿托伐他汀有與其他他汀不同的分子結構和作用特點;   阿托伐他汀降低心血管危險的作用與其降低LDL-C和降脂外作用密切相關;    阿托伐他汀的特殊分子結構和抗炎作用,與其在臨床應用中的有效性和安全性以及使患者早期獲益相關。