絕大多數(shù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都支持“治療高血壓的益處主要來(lái)自降壓本身,并取決于降壓幅度”這一主流觀點(diǎn)。過(guò)去十年中,臨床研究也發(fā)現(xiàn),血管緊張素受體阻滯劑(ARB)具有某些非降壓作用,例如可減少新發(fā)2型糖尿病和心房纖顫等。關(guān)于ARB的所謂非降壓作用對(duì)改善預(yù)后的意義一直存在爭(zhēng)議。正因如此,新近發(fā)表的在日本患者中完成的JIKEI HEART研究結(jié)果,引起了人們的極大關(guān)注。   

    JIKEI HEART研究納入3000多例患高血壓、冠心病及心衰或合并以上心血管疾病的日本患者,觀察在常規(guī)治療[包括鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、利尿劑和他汀類(lèi)]的基礎(chǔ)上加用纈沙坦(平均劑量為75 mg)或非ARB類(lèi)藥物,在同等降壓效果下對(duì)心血管疾病患者預(yù)后的影響。該試驗(yàn)采用前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、盲法終點(diǎn)設(shè)計(jì)(PROBE),主要終點(diǎn)事件由卒中、一過(guò)性缺血發(fā)作(TIA)、充血性心衰、心肌梗死或心絞痛所致住院、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤、下肢動(dòng)脈閉塞、血清肌酐倍增或透析等心血管發(fā)病和致死終點(diǎn)聯(lián)合組成。   

    該試驗(yàn)中,兩組患者的血壓基線值為139/81 mmHg,加用非ARB治療組患者血壓降至132/78 mmHg,加用纈沙坦治療組患者血壓降至131/77 mmHg。3年隨訪結(jié)果顯示,纈沙坦治療組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生減少39%(92起對(duì)149起,P=0.0002),特別是心絞痛(減少65%)和腦卒中及TIA(減少40%)的減少較明顯。研究者認(rèn)為,在降壓效果相似的情況下,纈沙坦的心血管保護(hù)作用優(yōu)于其他非ARB類(lèi)藥物。似乎“考慮哪些藥物可以改善預(yù)后”比“考慮血壓達(dá)標(biāo)”更重要,于是,亞洲高血壓人群預(yù)防腦卒中應(yīng)該首選ARB的呼聲喧囂一時(shí)。   

    事情的真相果真如此嗎?最近,以比利時(shí)Staessen教授為代表的學(xué)者對(duì)JIKEI HEART研究結(jié)果及隨后的一系列宣傳作了冷靜分析和批評(píng)。根據(jù)以往循證醫(yī)學(xué)的證據(jù),鈣離子拮抗劑(CCB)或ACEI與其他藥物相比,要在降低卒中或心肌梗死事件發(fā)生方面顯示超出降壓以外10%~15%的益處,分別需要150000~180000例隨機(jī)分組的患者,并隨訪3~5年。而JIKEI HEART研究的樣本量、硬終點(diǎn)事件及隨訪時(shí)間均少于一般高血壓治療試驗(yàn),其結(jié)果不能不令人感到相當(dāng)困惑。   

    顯然,JIKEI HEART研究結(jié)果存在著泡沫。研究者為了使試驗(yàn)可行,采用了前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放試驗(yàn)設(shè)計(jì),然而卻違反了PROBE設(shè)計(jì)的基本要求,即采用住院指標(biāo)作為復(fù)合終點(diǎn)的主要成分(如心絞痛住院、心衰住院)。盡管有獨(dú)立的終點(diǎn)事件委員會(huì)判定終點(diǎn)事件,該設(shè)計(jì)方案仍不能避免研究者在報(bào)告終點(diǎn)事件和收治患者入院時(shí)產(chǎn)生的偏見(jiàn)和誤差。    仔細(xì)分析纈沙坦對(duì)終點(diǎn)事件的影響,其恰恰突出地表現(xiàn)在減少心衰、心絞痛住院這些“軟終點(diǎn)”上。不僅如此,復(fù)合終點(diǎn)還包括了腦卒中或TIA。眾所周知,TIA的診斷主要依靠癥狀,在開(kāi)放研究中是不宜作為終點(diǎn)指標(biāo)的。    JIKEI HEART研究中共有77起腦血管事件,去掉其中的9起TIA事件后,以68起明確的腦卒中事件進(jìn)行分析,根據(jù)Staessen教授等人的估計(jì),并不能得出腦血管終點(diǎn)事件差異有顯著性。更不能忽視的是,JIKEI HEART研究中,對(duì)于幾個(gè)非常重要的終點(diǎn)事件(如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等),兩組比較并沒(méi)有顯著差異。因此不難發(fā)現(xiàn),纈沙坦組心血管發(fā)病和致死聯(lián)合終點(diǎn)的明顯減少主要依賴于“軟終點(diǎn)”的減少。   

    JIKEI HEART研究違反PROBE設(shè)計(jì)基本要求的另一個(gè)特點(diǎn)是,對(duì)照組患者所用藥物不明確,給藥方案不嚴(yán)格,藥物調(diào)整無(wú)規(guī)定(圖1)。而同樣為PROBE設(shè)計(jì)的CAPPP試驗(yàn)――比較卡托普利和傳統(tǒng)治療藥(利尿劑、β受體阻滯劑)的研究對(duì)給藥方案和藥物調(diào)整均有嚴(yán)格規(guī)定,其結(jié)果比JIKEI HEART研究結(jié)果令人信服。   

    Staessen教授等人應(yīng)用大樣本Z檢驗(yàn)的方法,比較了JIKEI HEART研究隨訪期間每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的患者血壓水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在隨訪的第一年,加用纈沙坦治療組的血壓顯著低于加用非ARB類(lèi)藥物組。6個(gè)月時(shí),收縮壓平均相差2.1 mmHg (P=0.0005),舒張壓平均相差2.1 mmHg(P<0.0001)。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn),就藥物的標(biāo)準(zhǔn)日劑量來(lái)說(shuō),非ARB治療組藥物的治療劑量直到隨訪第二年才與纈沙坦治療組相當(dāng)。這種不平等的做法,正是開(kāi)放性試驗(yàn)設(shè)計(jì)帶來(lái)偏倚的結(jié)果。    而我們從Syst-Europe和VALUE試驗(yàn)中知道,治療初期血壓降低比延后血壓降低更能使患者早期獲益。JIKEI HEART研究的事實(shí)也是如此,例如,生存曲線在隨機(jī)化的早期即出現(xiàn)了分離,且當(dāng)血壓差異變小甚至消失時(shí),分離趨勢(shì)依然繼續(xù)。在8627病人年中,至少2965病人年(34.4%)在隨機(jī)化后的第一年獲得。因此,JIKEI HEART研究結(jié)果不僅不能否定腦卒中等事件與血壓最具有直接相關(guān)性,反而再次證實(shí)了VALUE研究的結(jié)論,即降壓才是硬道理,而不是其他。    2006年國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)(ISH)年會(huì)公布了一項(xiàng)在日本人群中進(jìn)行的ARB與CCB的頭對(duì)頭比較研究――CASE-J研究(坎地沙坦抗高血壓生存期評(píng)估)結(jié)果。這是有關(guān)ARB類(lèi)藥物在亞洲范圍內(nèi)的最大規(guī)模研究。該研究納入4728例高血壓高危患者,主要終點(diǎn)為包括猝死、腦血管事件、心臟事件及腎臟事件在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn),二級(jí)終點(diǎn)為主要終點(diǎn)的各組分。其研究流程見(jiàn)圖2。經(jīng)過(guò)3年隨訪,坎地沙坦與氨氯地平兩組患者的血壓控制在整個(gè)隨訪過(guò)程中相似(最終血壓差為+1.2/-0.2 mmHg)。兩組的主要終點(diǎn)無(wú)差異(134對(duì)134,風(fēng)險(xiǎn)比為1.01,P=0.969),二級(jí)終點(diǎn)也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CASE-J研究未能得出ARB在亞洲人群中有額外的腦卒中預(yù)防作用,否定了JIKEI HEART研究在這方面的結(jié)論。   

    CASE-J研究的目的及設(shè)計(jì)均與VALUE研究相似。VALUE研究表明,在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中,氨氯地平組患者血壓下降更顯著,尤其在試驗(yàn)最初的6個(gè)月內(nèi)。纈沙坦組致死性或非致死性心肌梗死的發(fā)生率明顯高于氨氯地平組(369起對(duì)313起,風(fēng)險(xiǎn)比為1.19,95%可信區(qū)間是1.02~1.38,P=0.02)。與纈沙坦不同,CASE-J研究中坎地沙坦的降壓療效和心血管保護(hù)作用與氨氯地平相似,盡管腦血管事件在坎地沙坦組為61起,氨氯地平組為50起。當(dāng)然不同ARB在降壓能力和心血管保護(hù)作用方面可能存在著差異。    Conlin等對(duì)共計(jì)納入11281例患者的40項(xiàng)ARB抗高血壓臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果表明,在氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦這5種ARB中,纈沙坦降低收縮壓和舒張壓的平均幅度最小。   

    不同ARB的降壓能力又可能與它們和血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1受體)的結(jié)合力存在差異有關(guān)。有基礎(chǔ)研究觀察了AT1受體在中華倉(cāng)鼠卵巢基底細(xì)胞中受ARB藥物影響的過(guò)程。該研究以血管緊張素Ⅱ與AT1受體的特異性結(jié)合力的值(濃度-抑制曲線的常數(shù))為指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn),坎地沙坦和奧美沙坦與AT1的結(jié)合力最高,替米沙坦其次,EXP3174(氯沙坦的代謝產(chǎn)物)稍差,而纈沙坦和AT1受體的結(jié)合力最差(圖3)。這可能是由于纈沙坦和AT1受體的結(jié)合方式為可解離式有關(guān)。    由此看來(lái),現(xiàn)有的幾種ARB對(duì)AT1受體的拮抗能力有一定差異,所以得到的降壓療效也有差別。這種差別表現(xiàn)在心臟保護(hù)和腎臟保護(hù)方面,可能有更大意義。    最后應(yīng)指出,JIKEI HEART試驗(yàn)仍具有正面意義,那就是強(qiáng)化降壓治療是安全的,并且能夠預(yù)防心血管事件。強(qiáng)化的意思是指,可選擇耐受性好的藥物并與其他降壓藥物聯(lián)合使用。血壓的控制仍是降低心血管事件的首要因素。