廣泛期小細胞肺癌:可用預防性腦照射    小細胞肺癌腦轉移相當常見,據統計,小細胞肺癌初診時大約20%出現腦轉移,2年內超過50%的患者會出現腦轉移。目前對小細胞肺癌可能存在的腦轉移的處理模式是,局限期小細胞肺癌化療后完全緩解半年者可考慮預防性腦照射。而對于已有轉移的廣泛期小細胞肺癌,沒必要進行預防性腦放療。   

     EORTC08993-22993研究,探討了廣泛期小細胞肺癌化療4-6個周期取得療效的患者預防性腦照射的可行性。這一持續了5年的Ⅲ期臨床研究共入組了286例患者,依從性達到93.7%以上,大部分的患者采用的是20 Gy/5次的治療方案。結果十分令人鼓舞,1年的有癥狀腦轉移發生率預防照射組為14.6%,遠低于對照組的40.4%(P<0.001),而顱外進展兩組沒有差別。6個月的無進展生存率為23.4%比15.5%(P=0.02),1年總生存率27.1%比13.3%(P=0.003),同時,預防性腦照射并沒有影響到患者的生活質量。   

    這一臨床研究的重要性,一是改變了目前廣泛期小細胞肺癌的治療模式,同時也為我們提出了這樣的假說:非小細胞肺癌是否也可如此治療呢?      局部晚期NSCLC標準治療:從起點回到終點    目前局部晚期非小細胞肺癌(NSCLC,ⅢA、B)的標準治療模式是VP-16+順鉑方案(EP方案)化療和放療同步進行的同期化放療,能順利完成治療的患者,中位生存時間為15~17個月。2003年Gandara在JCO上報道了SWOG9504的研究結果,同步化放療之后用多西他賽3周期鞏固治療,中位生存時間達26個月,3年生存率為37%。之后的S0023研究,探討了SWOG9504基礎上吉非替尼維持治療的作用,其3年生存率可達35%,再次確定了多西他賽鞏固治療的作用。一時之間,同期化放療后多西他賽鞏固化療成了局部晚期NSCLC的治療標準。據統計,美國有70%的腫瘤內科醫生會讓ⅢB期NSCLC患者接受同步化放療后鞏固化療的模式。    在今年的ASCO大會上,Hanna報道了代號為HUG LUN01-24/USO 02-033的Ⅲ期臨床研究,總共有203例局部晚期NSCLC患者接受了同期化放療,但僅有147例(72.4%)患者隨機進入多西他賽鞏固治療組(73例)或觀察組(74例),73例鞏固治療的患者中,82.2%完成了3周期化療,6.8%完成了2周期化療。中位無進展生存時間多西他賽組為12.3個月,觀察組為12.9個月(P=0.941),3年總生存率為27.2%對27.6%(P=0.940)。   

     這一結果出乎人們的意料,完全否定了ⅢB期NSCLC多西他賽鞏固化療的作用。人們不禁要問,臨床實踐中該采信哪一個結果呢?顯然,從循證醫學的角度,SWOG9504僅是一個Ⅱ期臨床研究,S0023的前一部分,即同期化放療后鞏固治療部分,并非是隨機對照,而HUG研究,卻是一項以多西他賽鞏固治療為研究目的的Ⅲ期隨機對照研究,其證據的可信度要高于SWOG9504和S0023,因此,不應在臨床實踐中將多西他賽作為局部晚期NSCLC同期化放療之后的鞏固治療方案。    對ⅢB期NSCLC的治療,須注意的另一個臨床研究是S0023,這一以吉非替尼作為維持治療的臨床研究,今年報告了最終結果:吉非替尼維持治療的2年總生存率46%,遠低于安慰劑的59%(P=0.01)。無疑,這一結果給熱衷靶向治療的人們一瓢冷水,我們須清醒地認識到,原來靶向治療也不是萬能藥,不能想當然地用于NSCLC的所有患者。透過SWOG9504和S0023研究,驀然回首,我們才發現,對于局部晚期NSCLC的治療,我們繞了一個大圈又回到了起點:EP方案的同步化放療仍然是這一期NSCLC的標準治療。      晚期肺癌的治療標準:化療結合抗血管生成    Manegold報道的AVAiL臨床研究,將1043例非鱗性的晚期NSCLC隨機分成吉西他濱+順鉑聯合貝伐單抗組或安慰劑組,12個月的無進展生存時間為14.1個月對9.7個月(P=0.0026),令人關注的出血毒性作用,在貝伐單抗組為7.0%~9.7%,安慰劑組為4.9%,3級以上的肺出血貝伐單抗組為1.5%,安慰劑組為0.6%,兩組間沒有統計學的差異。   

    這一臨床研究有幾個重要之處:第一是確認了2005年ECOG4599的研究結果――化療可與抗血管生成靶向治療聯用,兩項大規模的Ⅲ期臨床研究確認了同樣的治療模式,這一治療模式基本可以成立。因此,如果AVAiL的最終隨訪結果在總生存率方面同樣顯示出統計學上的差異,那么可以預計,化療結合抗血管生成的治療模式將會毫無疑義地成為晚期肺癌的治療標準。第二,貝伐單抗從15 mg/m2降為7.5 mg/m2同樣有效,從藥物經濟學上,這無疑更有吸引力,這同樣也提示我們,靶向治療的使用劑量問題,大有文章可做。第三,吉西他濱被認為是血小板毒性較強的藥物之一,但和貝伐單抗聯用并沒有觀察到出血并發癥的增加。因此,如何認識抗血管生成藥物的出血毒副作用,將鱗癌和腦轉移的患者排除在抗血管生成藥物之外是否合理,是值得探索的問題。     

    晚期NSCLC二線治療:EGFR抑制劑不能取代化療藥物    日本的V-15-32Ⅲ期臨床研究,比較了吉非替尼和多西他賽二線治療晚期NSCLC總生存率的差別。來自50個研究點的489例患者入組。這是一項觀察總生存率的非劣性比較設計,雖然結果沒有達到統計學要求,但兩組之間的總生存時間(P=0.330)或無進展生存時間(0.335)沒有統計學差別。需注意的是,吉非替尼組有36%的患者病情進展后接受多西他賽治療,40%沒有接受進一步治療。而在多西他賽組,接受隨后吉非替尼治療的高達53%,沒有治療的僅26%。吉非替尼明顯改善了有效率(22.5%比12.8%, P=0.009)、至治療失敗時間(HR為0.63, 95%可信區間為0.51~0.77)和生活質量。當我們對EGFR-TKI寄予很大期望時,對這樣的結果不免有點失望,但這卻逐漸地理清了我們的思路,必須對EGFR-TKI準確定位,必須選準患者,EGFR-TKI才能發揮其應有的療效。