血清低密度脂蛋白(LDL)水平的異常增高是動脈粥樣硬化的主要獨立危險因素之一。但在動脈粥樣硬化形成初期,單核巨噬細胞并不能迅速、大量攝取吞噬天然LDL,形成泡沫細胞,這是因為LDL經巨噬細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)進入細胞后,水解產生的膽固醇介導一系列負反饋,下調膽固醇水平,從而抑制膽固醇在細胞內聚集。   

    1983年,美國國家科學院院士Daniel Steinberg提出動脈粥樣硬化脂質氧化學說,認為與天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨噬細胞識別并吞噬形成泡沫細胞,奠定了ox-LDL在動脈粥樣硬化發生過程中的中心地位。此外,近年來的研究結果顯示,ox-LDL還能通過多種途徑啟動和加速動脈粥樣硬化的發展,如ox-LDL能夠刺激內皮細胞多種炎性因子和黏附分子的表達,誘導單核細胞黏附和遷移進入動脈內膜并轉化為巨噬細胞;誘導平滑肌細胞增生、移行;促進血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)釋放,促進血管收縮;加劇動脈粥樣硬化的炎癥反應等。更重要的是,ox-LDL還能促進影響動脈粥樣斑塊穩定性的重要生物酶――基質金屬蛋白酶(MMPs)的水平與活性的增高,從而觸發斑塊破裂與臨床急性事件的發生。因此說,ox-LDL貫穿動脈粥樣硬化斑塊形成、發展與破裂的整個過程,抗氧化治療已逐漸成為抗動脈粥樣硬化的一種臨床新途徑。    目前,用于臨床的抗氧化劑主要有天然抗氧化劑和合成抗氧化劑兩大類。   天然抗氧化劑主要包括維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、類黃酮、泛醇-10、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)等。目前天然抗氧化劑抗動脈粥樣硬化的循證醫學研究多為陰性結果(表1)。   

    SPACE研究中,194例腎衰患者隨機補給維生素E(800 IU)或安慰劑,平均1.4年。維生素E組心血管終點事件(心肌梗死、缺血性卒中、外周血管病變和不穩定性心絞痛)的發生率下降54%,其中心肌梗死發生率下降了70%。ASAP研究(Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention)評估了維生素對人體脂質過氧化的影響,結果表明長期服用合理劑量的維生素E或合并使用緩釋維生素C可以減少脂質過氧化,但較大劑量的維生素C無此作用。CHAOS研究(Cambridge Heart Antioxidant Study)中,2002例冠狀動脈粥樣硬化患者被隨機分為維生素E(400~800 IU)組和安慰劑組,隨訪1.4年。結果表明兩組在心血管性死亡方面無差別,但維生素E組非致死性心梗的發生率明顯少于安慰劑組。但由于該研究的終點事件少,且兩組患者的幾個基線特征不平衡,因此,該研究的結果仍不具有代表性。   

    人工合成的抗氧化劑包括普羅布考(probucol)、丁羥甲苯(BHT)、聯苯二胺(DPPA)、AGI-1067(普羅布考單丁二酸酯,未上市)。這些人工合成抗氧化劑均在體外實驗中被證實有抗氧化作用。但BHT具有強毒性作用,DPPA是一種誘導劑,二者均不能用于臨床。普羅布考是目前唯一可用于臨床的人工合成抗氧化劑,也是目前可用于臨床的抗氧化效應最強的抗氧化劑,還是美國藥典分類中唯一的抗氧化劑類藥物。   普羅布考又名丙丁酚,化學名稱為4,4’-[(1-甲基亞乙基)雙[2 ,6-雙(1,1-二甲基乙基)苯酚],普羅布考通過增強肝內和動脈壁的高密度脂蛋白與B類Ⅰ型清道夫受體(SR-BI)的結合,促進膽固醇逆轉運,發揮降脂作用。該藥最早于1977年由Marion Merrellow公司研發并作為降脂類藥物申報。同時,普羅布考的兩個酚羥基結構決定了其作為氧離子捕捉劑和斷鏈抗氧化劑的特性。酚羥基與氧離子結合后形成穩定的酚氧基,從而降低血漿氧自由基濃度,抑制ox-LDL的形成。    1986年,Parthasarathy等報道了普羅布考能夠同時抑制細胞介導和Cu2+催化的LDL氧化修飾。并且,使用普羅布考處理從患者血漿中分離的LDL,其抗氧化能力增強。越來越多的研究焦點開始從普羅布考的降膽固醇作用轉為其抗氧化活性。1989年,美國Merrell Dow研究所將不同劑量的普羅布考和維生素E分別直接加入到血漿和分離出的LDL中,以硫代巴比妥酸反應物(TBARS)量作為過氧化指數,測定抑制50% Cu2+引起的脂質和LDL過氧化作用(IC50)。結果表明,無論對血漿還是對LDL,普羅布考的抗氧化作用均是維生素E的5~6倍。   日本福岡動脈粥樣硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial, FAST)評價了普羅布考對無癥狀高膽固醇血癥患者頸動脈粥樣硬化的作用。結果表明,與飲食控制組相比,82例無癥狀高膽固醇血癥患者服用普羅布考(500 mg/d)2年后,其頸動脈內膜-中膜厚度(IMT)增加的程度顯著下降(圖1)。此外,普羅布考組的頸動脈事件顯著減少,提示其有穩定斑塊的作用。   

    大量的基礎研究和臨床試驗促使我們對動脈粥樣硬化的關注點從管腔狹窄程度轉移到生物學特性上。研究發現,不穩定斑塊更易破裂,產生血栓,觸發急性心血管臨床事件,其中包括急性冠脈綜合征(ACS)、卒中、一過性缺血發作(TIA)等,提示動脈粥樣硬化性疾病一種新的治療靶點:穩定斑塊。   第68屆日本循環年會上發表的研究表明,普羅布考500 mg/d除可降低斑塊體積和增加動脈管腔內容量外,還能顯著增強斑塊的血管內超聲(IVUS)回聲強度(30%,P<0.05),表明斑塊的脂質池減少,纖維帽加厚,即斑塊變得更加穩定,不易破裂。而且普羅布考與阿托伐他汀(10 mg/d)聯用,增強斑塊的IVUS回聲強度可達90%(圖2)。   

    首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科賈偉華等將75例確診頸動脈粥樣硬化斑塊的患者隨機雙盲分為常規治療對照組(尼莫地平30 mg,tid)和普羅布考組(常規治療基礎上加服普羅布考250 mg,bid)。治療4個月后,普羅布考組低回聲斑塊亞組的斑塊聲學密度平均值顯著增加,且顯著高于常規治療對照組(P<0.05)(圖3)。提示普羅布考可以增加軟斑塊的聲學密度,通過改變軟斑塊的組織成分,使斑塊穩定性增加,從而減少急性臨床事件的發生。   

    越來越多的研究證實了抗氧化治療,特別是使用人工合成抗氧化劑對動脈粥樣硬化性疾病的防治作用。抗氧化治療不僅能夠抑制脂質過氧化,延緩動脈粥樣硬化的進展,而且能有效穩定已形成的動脈粥樣硬化斑塊,預防臨床急性事件的發生。PubMed數據庫中關于普羅布考的檢索文獻已近1500篇,但大多數為基礎研究或樣本量較小的臨床研究,因此,期待開展大規模的臨床研究,進一步肯定抗氧化治療在動脈粥樣硬化性疾病中的作用。