抑郁癥是一種嚴重威脅人類健康的疾病,不僅其發病率日益增高,患者的自殺率也很高。在抑郁癥的治療中合并用藥越來越普遍和重要,隨之帶來的藥物相互作用(DDI)問題正逐漸引起人們的關注。DDI研究不僅涉及臨床效益問題,而且也涉及到可觀的經濟和社會效益。因此,如何防治抑郁癥、避免不良DDI及如何更好地發揮抗抑郁藥的療效,已成為目前臨床醫師所關注的核心問題。    2007年6月28日至7月4日,美國堪薩斯大學醫學中心精神病學和行為科學系主任Sheldon H Preskorn教授分別在北京、上海、廣州、杭州、蘭州等地作了專題報告,重點介紹了DDI對抗抑郁藥的選擇以及療效、費用等方面的影響,并就如何選擇抗抑郁藥、如何避免DDI提供了很有參考價值的信息,現報道如下。      

    Sheldon H Preskorn教授曾經提出了著名的藥物選擇的“STEPS”原則,同時他的著作之一Outpatient Management of Depression: A Guide for the Practitioner是眾多精神科醫生的常備書,該書為廣大精神科醫生提供了抗抑郁治療的指導方針。      選擇抗抑郁藥的STEPS原則    選擇抗抑郁藥要遵循STEPS原則,即首先要考慮藥物的安全性(Safety),然后要依次考慮耐受性(Tolerability)、療效(Efficacy)、費用(Payment)、使用簡便性(Simplicity)。     

    抗抑郁藥選擇與藥物相互作用    對于“DDI是選擇抗抑郁治療時的重要問題”這一觀點,大部分人持肯定態度,認為:①抑郁癥患者接受多種藥物治療的可能性很大;②DDI可能帶來許多臨床問題,這些問題可能與STEPS緊密相關。DDI可引起藥物濃度改變,導致致死性不良反應的發生,也可能引起患者耐受性的變化。藥物濃度的變化還會引起療效增強或減弱,醫生因為看不到療效或為了控制不良反應而使用更多的藥物就會導致費用的增加,給患者帶來更大的經濟負擔,同時給治療帶來更多的不便和危險。   

    使用多種藥物的原因可能有:治療共患疾病、控制疾病某個特殊階段、處理不良反應、增強療效和加快藥物起效速度等。   

    1. 抑郁癥與共患疾病    在抑郁癥的共患疾病中,48%為創傷后應激障礙(PTSD),50%~65%為驚恐障礙,34%~70%為社交恐懼癥,67%為強迫性精神失調(OCD),8%~39%為廣泛性焦慮障礙(GAD)(圖1)。    慢性疾病中抑郁癥的患病率以帕金森病(PD)為最高,達51%,其次為癌癥(42%)、糖尿病(27%)、心血管意外(CVA,23%)、冠狀動脈疾病(CAD,17%)心肌梗死(MI,16%)、HIV感染(12%)、阿爾茨海默病(AD,11%)。   

    2. 抗抑郁藥聯合用藥情況    2002年Glassman等進行的SADHART研究結果顯示,在抗抑郁治療的同時,合并用藥數累計達11種,其中心血管藥物為5種。2005年Silkey等對不同年齡患者聯合使用抗抑郁藥與其他藥物的比例進行研究,結果顯示,在服用抗抑郁藥、年齡<60歲的患者中,聯合使用藥物的中位數為5種,使用8種以上藥物的患者比例達24%,為了增加療效而聯合用藥的比例為83%。而在未使用抗抑郁藥患者中,上述數值和比例均顯著小于用抗抑郁藥組患者。在年齡≥60歲的患者中,無論是否使用抗抑郁藥,這些數值和比例均顯著高于<60歲的患者。   

    3. 抗抑郁藥發展史    上世紀50年代開發出三環類抗抑郁藥(TCA)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI),上世紀70年代研制出選擇性5羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),80年代SSRI上市并進入新型雙通道抑制劑(SNRI)的開發階段,但在氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明等藥物開發出來的時候,科學界還沒有發現細胞色素CYP酶,因此當時還沒有對上市的藥物進行DDI方面的研究和評測,因此在抗抑郁藥中,TCA、MAOI、氟西汀、帕羅西汀和氟伏沙明由CYP酶引起的代謝性DDI最多。   

    4. DDI 定義及PD/PK機制    DDI是指合并用藥改變了另一個藥物在某一劑量時的特性、作用強度或持續作用時間。根據該定義,DDI可以是治療所需要的,也可能是不良反應。DDI是由相關藥物的藥效學(PD)和藥代動力學(PK)特性決定的。    發生DDI的PK機制包括如下因素:蛋白結合率、I相代謝酶(CYPs和非CYPs)、Ⅱ相代謝酶、ABC轉運體和核受體。    美國舍曲林說明書中的研究結果顯示,合并應用血漿蛋白結合率過高的藥物可發生DDI。例如,由于舍曲林與血漿蛋白結合率高,如果患者正服用一種高蛋白結合藥物(如華法林、地高辛),再同時給予舍曲林,可能會引起游離藥物血漿濃度升高,從而導致發生不良反應。相反,藥物不良反應可能是因為其他藥物置換了與舍曲林結合的蛋白。    研究者對華法林(0.75 mg/d)+舍曲林(50~200 mg/d)與華法林+安慰劑給藥21天后的凝血酶原時間進行了比較。結果顯示,與基線比較,舍曲林組的凝血酶原時間明顯改變(增加8%),而安慰劑組僅增加1%,兩組相比有顯著差異(P<0.02)(圖3)。      治療抑郁癥時如何關注DDI?    3個變量可以確定對某種藥物的反應,即臨床療效=對靶部位的親和力×在靶部位的藥物濃度×患者的生物學特征。   

    那么如何通過了解CYP酶來清晰地理解藥代動力學過程中的DDI呢?一種藥物A既可抑制也可誘導某種CYP酶X,而CYP酶X的代謝底物又可影響與藥物A聯合使用的其他多種藥物,因此藥物A可抑制或誘導與之聯用的其他藥物的療效。    2000年FDA在美國臨床藥理和治療年會上發表聲明稱,如果一種藥物DDI的不良后果會使另一種藥物有“致死”的風險,則不可能讓這種藥物開發上市;或者一種藥物可使合并用藥的血漿濃度升高超過500%,這種藥物也不能被允許使用,除非在特殊情況下使用。    我們如何確定藥物會通過CYP酶誘發DDI?研究顯示,聯用不同的SSRI后,CYP2D6酶底物平均增高比例氟西汀20 mg/d、帕羅西汀 20 mg/d、艾司西酞普蘭 20 mg/d、西酞普蘭(喜普妙) 40 mg/d分別為567.5%、469.5%、91%和73.5%。西酞普蘭對CYP450酶各亞型幾乎都沒有影響。各種SSRI對參與人體藥物代謝的幾種主要CYP酶活性的影響見表1。可見,西酞普蘭和艾司西酞普蘭受CYP酶的影響最小。     

    CYP2D6酶對中國患者尤為重要    有研究表明,中國人的CYP2D6酶缺失的發生率極低,這也就意味著中國人受CYP2D6酶影響的可能性增加,因此更應該選擇受CYP酶影響小的藥物,以盡量減少DDI。    避免可產生不良反應的DDI的手段主要有:①盡量使用DDI發生少的抗抑郁藥,如西酞普蘭;②警惕DDI,遵循臨床實踐規范;③避免不必要地使用多種藥物;④依據循證醫學證據而不是靠記憶或否認DDI;⑤使用可參考的文獻或軟件;⑥如果懷疑可能會發生DDI,則從小劑量開始用藥;⑦監測不良反應。