眾所周知,動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性、進(jìn)行性全身性血管病變。半個(gè)多世紀(jì)以來,氧化低密度脂蛋白學(xué)說在動(dòng)脈粥樣硬化多種發(fā)病學(xué)說中一直占有重要地位。血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是沉積在動(dòng)脈壁粥樣硬化斑塊的主要脂質(zhì)成分,血漿中LDL-C水平的升高不斷加速著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。因此,要從根本上預(yù)防心血管事件的發(fā)生,就必須逆轉(zhuǎn)或徹底消退已出現(xiàn)的粥樣硬化斑塊。 

    一級(jí)預(yù)防,讓動(dòng)脈粥樣硬化止步  在探索冠心病治療的進(jìn)程中,他汀類藥物與動(dòng)脈粥樣硬化始終如影隨形。隨著研究的進(jìn)展,人們不斷拓展對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí),繼而對(duì)他汀類藥物的認(rèn)識(shí)也逐步深化。近年來的幾項(xiàng)大型陽(yáng)性對(duì)照研究結(jié)果都顯示:與使用中小劑量治療相比,他汀類藥物強(qiáng)化治療在降低心血管不良預(yù)后方面更加有效。因此,目前指南推薦,在特定的高危患者二級(jí)預(yù)防中,應(yīng)使LDL-C降得更低[LDL-C<70 mg/dl(1.8 mmol/L)]。REVERSAL研究結(jié)果表明,現(xiàn)有的他汀類藥物治療能阻止冠心病患者已出現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。那么,在冠心病一級(jí)預(yù)防中,他汀類藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的預(yù)防作用如何呢?  在今年3月第56屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)年會(huì)上公布的METEOR研究,首次證明強(qiáng)化降脂對(duì)有疾病早期征象的冠心病低危 (Framingham 10年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)<10%)人群的動(dòng)脈粥樣硬化病變也具有積極意義。 

    METEOR研究(瑞舒伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的影響,Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin)是一項(xiàng)為期24個(gè)月的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多國(guó)研究,在美國(guó)和歐洲的8個(gè)國(guó)家進(jìn)行,共入選了984例有動(dòng)脈粥樣硬化亞臨床癥狀[頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(CIMT)為1.2~3.5 mm]的冠心病低危患者,接受為期24個(gè)月的瑞舒伐他汀(40 mg/d)或安慰劑。該研究采用頸動(dòng)脈B型超聲測(cè)量CIMT的變化,來評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的影響。

    結(jié)果顯示:  1. 主要終點(diǎn)――頸動(dòng)脈12個(gè)位點(diǎn)最大CIMT的變化,瑞舒伐他汀組略有消退(-0.0014 mm/y,與基線相比P=0.32),而安慰劑組則有所進(jìn)展(0.0131 mm/y),瑞舒伐他汀組與安慰劑組相比,P<0.001(圖1)。  2. 次要終點(diǎn)――頸總動(dòng)脈4個(gè)位點(diǎn)最大CIMT的變化,瑞舒伐他汀組明顯消退(-0.0038 mm/y,P=0.004),而安慰劑組有所進(jìn)展(0.0084 mm/y),瑞舒伐他汀組與安慰劑組相比,P<0.001。  3. 治療期間,瑞舒伐他汀治療組的LDL-C水平顯著降低,由基線的155 mg/dl降至78 mg/dl,降幅達(dá)48.8%,與安慰劑組相比,P<0.001。  上述結(jié)果表明,瑞舒伐他汀組患者CIMT最大值的增加速率顯著小于安慰劑組(P<0.001),與基線時(shí)相比無差別,且有下降趨勢(shì)。其中患者頸總動(dòng)脈CIMT的進(jìn)展顯著減慢。這提示瑞舒伐他汀可延緩或抑制CIMT的增厚。  迄今為止,METEOR研究是唯一一項(xiàng)顯示強(qiáng)化他汀治療可中止僅有亞臨床早期征象的冠心病低危人群動(dòng)脈粥樣硬化病變的研究。在其結(jié)果公布后,歐洲藥政主管部門于2007年7月對(duì)瑞舒伐他汀(可定)的說明書進(jìn)行了更新,添加了相關(guān)信息。此更新允許醫(yī)師考慮可能通過對(duì)有動(dòng)脈粥樣硬化早期征象的患者使用瑞舒伐他汀,以減緩疾病的進(jìn)展。 

    二級(jí)預(yù)防,逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化  雖然,降脂藥物作為血脂異常人群二級(jí)預(yù)防的有效性已得到了充分肯定,然而,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展真的是無法逆轉(zhuǎn)的嗎?  其實(shí)不然,早在去年第55屆ACC年會(huì)上公布的ASTEROID研究結(jié)果,就已經(jīng)確鑿地表明了強(qiáng)效降脂不但能夠阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,而且能真正逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊的沉積。該研究采用血管內(nèi)超聲(IVUS)技術(shù)對(duì)冠脈病變部位的粥樣硬化斑塊體積進(jìn)行定量測(cè)定和分析,用以評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的治療效果(圖2)。共有507例冠心病患者(平均年齡58.5歲,其中女性占29%,冠脈造影估計(jì)病變狹窄為20%~50%,且未行血管成形術(shù))入選,接受40 mg/d瑞舒伐他汀治療2年,349例患者完成研究。結(jié)果顯示:瑞舒伐他汀治療2年后,整段目標(biāo)血管的粥樣硬化斑塊體積百分比(PAV)的中位數(shù)減少0.79% (P<0.001);病變最嚴(yán)重的10 mm節(jié)段血管的粥樣硬化病變體積(TAV)的中位百分?jǐn)?shù)減少9.1% (P<0.001)。同時(shí)發(fā)現(xiàn),瑞舒伐他汀40 mg/d使LDL-C水平從基線時(shí)的130.4 mg/dl(3.4 mmol/L)降至60.8 mg/dl(1.6 mmol/L),降幅高達(dá)53.2%。ASTEROID研究向世人鄭重宣告,瑞舒伐他汀是迄今為止第一個(gè)能真正逆轉(zhuǎn)和消退穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的他汀類藥物,具有里程碑意義。  盡管瑞舒伐他汀尚未獲得治療動(dòng)脈粥樣硬化的適應(yīng)證,40 mg的劑量尚未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),但這兩項(xiàng)研究有力地證實(shí)了在疾病的整個(gè)進(jìn)程中,無論是頸動(dòng)脈還是冠狀動(dòng)脈(包括病變?cè)缙谝约凹膊〈_診階段),瑞舒伐他汀都對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變有積極的益處。 

    他汀治療獲益,不僅僅是降低LDL-C  隨著研究的深入,調(diào)脂的熱點(diǎn)已不只是LDL-C水平的降低,HDL-C水平的升高已成為新的一大熱點(diǎn)。HDL-C作為一種抗氧化劑參與了膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)過程,可弱化LDL-C的氧化并保護(hù)內(nèi)皮功能。大量研究證實(shí):高HDL-C是明確的心血管保護(hù)因素,而低HDL-C則是心血管疾病發(fā)生和發(fā)展過程中的重要危險(xiǎn)因素之一。人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到HDL-C的作用和重要性,NCEP ATPⅢ及歐洲指南都一致強(qiáng)調(diào):HDL-C<40 mg/dl (1.0 mmol/L)是重要的、獨(dú)立的心血管疾病危險(xiǎn)因素。 

     近期《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)報(bào)道了Nicholls和Tuzcu等對(duì)4項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究的Post-hoc分析結(jié)果。這4項(xiàng)研究包括:REVERSAL(積極降脂逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化研究,普伐他汀對(duì)阿托伐他汀)、CAMELOT(氨氯地平和依那普利減少血栓形成的對(duì)照研究,氨氯地平對(duì)依那普利)、ACTIVATE(ACAT對(duì)血管內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化作用的評(píng)價(jià)研究,ACAT抑制劑Pactimibe對(duì)安慰劑)、ASTEROID(血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的效果研究,前后對(duì)照研究)。在這些研究中,共1455名經(jīng)血管造影證實(shí)為冠心病的患者,在接受他汀治療18或24個(gè)月期間,經(jīng)IVUS定量分析冠脈病變部位的粥樣硬化斑塊體積。分析結(jié)果顯示:他汀治療期間,當(dāng)平均LDL-C水平降至87.5 mg/dl或更低,平均HDL-C水平上升達(dá)7.5%以上時(shí),動(dòng)脈粥樣硬化顯著消退(動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積減小幅度≥5%)。 

     因此,為了減少發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn),在臨床上除了應(yīng)致力于降低LDL-C的水平外,還應(yīng)積極升高HDL-C的水平,目前臨床上還缺乏有效的藥物能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。他汀類藥物因其降低LDL-C的作用最強(qiáng),同時(shí)還有部分升高HDL-C的作用成為目前治療動(dòng)脈粥樣硬化的理想選擇。但是不同的他汀升高HDL-C 的效力不盡相同,瑞舒伐他汀不僅降低LDL-C的作用最強(qiáng),其有效升高HDL-C的作用也值得關(guān)注的。迄今為止最大規(guī)模的頭對(duì)頭比較他汀療效的研究――STELLAR研究顯示,10~40 mg/d劑量范圍的瑞舒伐他汀治療可使HDL-C水平升高7.7%~9.6%,高于同等劑量甚至更大劑量的其他他汀類藥物。 

    結(jié) 語(yǔ)  瑞舒伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化一系列指標(biāo)的研究結(jié)果證實(shí):無論是對(duì)疾病早期的冠心病低危人群的研究(METEOR研究),還是對(duì)已明確冠心病的高危人群的研究(ASTEROID研究),瑞舒伐他汀的應(yīng)用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變都具有顯著的積極意義。瑞舒伐他汀以其獨(dú)特的強(qiáng)效降低LDL-C和顯著升高HDL-C的療效,提供了一個(gè)理想的冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的選擇,為心血管疾病的預(yù)防和治療前景帶來了新的希望。