動脈粥樣硬化(AS)是全身性進展性疾病, 它是導致腦卒中、心肌梗死等嚴重后果的共同病因。為了更好地促進國際最新的AS學術交流, 2007年6月30-7月1日由歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)正式官方授權,中華醫學會攜手百時美施貴寶公司主辦的第三屆中歐心血管論壇-EAS中國行學術會議在上海召開。會議由諸駿仁教授和陸國平教授主持,特別邀請到EAS現任主席Marja-Riitta Taskinen教授和候任秘書長S. Lale Tokgozoglu教授作了精彩報告,來自全國各地的百名專家現場參會,近20個城市的近兩千名醫生也通過網絡視頻直播一起參加了此次會議,分享了國際最新的學術進展。 　　

    專家表示,包括吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、代謝綜合征(MS)等在內的多重危險因素均可導致AS,AS的藥物治療應從單純的降脂治療演變為對多重危險因素的控制。除傳統的他汀治療外,新治療靶點及藥物如升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的藥物等的研究成為熱點。然而,隨著torcetrapib研究由于死亡率增加而被提前終止,使學者們對此類藥物產生警惕。究竟該采用什么措施有效降脂降壓、預防心血管疾病?以福辛普利(蒙諾)為代表的血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)在預防AS中是否有益?以上問題是此次會議的討論焦點。  控制危險因素預防AS和糖尿病 　

    1. AS與糖尿病是一對致命組合 　　

    Taskinen教授稱AS和糖尿病為一對致命組合。代謝性危險因素,如引發AS的血脂異常、胰島素抵抗(IR)、炎癥狀態、內皮功能不全和血栓形成等,將導致粥樣硬化斑塊的不穩定和易破裂,從而引發急性冠脈綜合征,甚至死亡。 　　

    糖尿病血管疾病的病理生理學機制很復雜并涉及多重生理學通路。促炎癥/促血栓形成狀態是心臟代謝危險因素的一部分并且在2型糖尿病(T2DM)患者中很常見。晚期糖基化終末產物(AGE)對于AGE受體(RAGE)高表達的糖尿病血管系統有不良作用。AGE與RAGE的結合導致內皮活性氧(ROS)的形成,高糖血癥和游離脂肪酸(FFA)過量時ROS形成也會增多,進一步對血管系統產生毒性作用。 　　

    歐洲心臟調查發現,58%由于心臟問題而急性入院的患者都存在血糖調節異常。糖尿病患者一旦合并心血管疾病則有不良預后,例如無糖尿病的心肌梗死患者,其死亡率為19%,而一旦合并糖尿病,則致死性心梗的發生率可高達45%。同時糖尿病還會增加心力衰竭(HF)的危險,糖化血紅蛋白(HbA1c)每增加1%,HF的危險增加8%。同時有研究表明,AS是T2DM發病和死亡的主要原因。AS和糖尿病都會導致冠狀動脈疾病(CVD)、HF和高血壓,這三種疾病被稱為糖尿病患者的心臟毒性三聯征。 　　

    2.新治療策略的研究 　　導致AS的糖尿病血脂異常包括富甘油三酯(TG)脂蛋白(TRLs)水平及其殘余顆粒水平升高、小而密低密度脂蛋白(LDL)顆粒增加和HDL膽固醇(HDL-C)水平降低,每種因素都有導致AS的能力,這些因素共同存在將促進脂質蓄積在動脈壁。血脂異常的各個組成部分在代謝中緊密相關并與IR有關, 因此Taskinen教授在報告中指出,除了一些傳統的危險因素如LDL-C、血壓和吸煙等,今后還需要對一些新確認的危險因素如腹型肥胖、HDL-C、IR/T2DM、TG、炎癥和脂肪因子等加以控制以便更好地預防心血管疾病。 　　

    近年來在預防AS的降脂治療中,降低LDL-C已成為治療的基石。從HPS、CARDS和ASPEN試驗到TNT、IDEAL、CTT試驗,T2DM患者接受他汀治療的有效性和益處得到肯定,但他汀治療并不能消除糖尿病血脂異常的其他危險因素例如HDL-C降低。升高HDL-C或“好”膽固醇以進一步降低CV事件的發生危險已經成為一種新的治療策略。 　　

    升高HDL-C的靶點主要包括抑制HDL代謝(如煙酸)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α激動劑(如貝特類)、PPARγ拮抗劑及抑制HDL轉化為LDL和VLDL的CETP(膽固醇酯轉運蛋白)抑制劑等。然而只有煙酸是目前惟一能夠真正升高HDL-C的可用藥物。VA-HIT、DAIS、BIP等研究證實了PPARα激動劑――貝特類藥物具有獨特的調節血脂異常的作用,即降低TG和升高HDL-C,從而降低MS患者的心血管疾病危險。然而,最新公布的FIELD研究卻表明,非諾貝特并沒有明顯減少T2DM患者的主要復合終點(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)。專家寄予厚望的CETP抑制劑Torcetrapib的研究RADIANCE和ILLUMINATE并未得出陽性結果,torcetrapib未能延緩動脈斑塊進展,且增加患者死亡危險,因此,升高HDL-C的藥物研究受到空前挫折。 　　

    其他正在進行的臨床研究有SEARCH、ACCORD、AIM-HIGH、JUPITER、 CRESCENDO等,包括他汀類、貝特類及新藥利莫那班的研究,結果如何尚需耐心等待。  ACEI可幫助減少斑塊和血栓形成,穩定斑塊,延緩AS進展 　　

    1.ACEI預防AS的病理基礎 　　

    Tokgozoglu教授在報告中指出,基因學和生活方式上的多種危險因素均可導致AS。當存在氧化性脂質、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平增高、高血壓、高血糖、吸煙、氧化應激或感染等危險因素時,內皮細胞將分泌黏附分子、細胞因子和生長因子等而引發炎癥反應。這些因子可以趨化含LDL-C的巨噬細胞并使其積聚在內皮下區域,粥樣硬化斑塊開始形成。當斑塊繼續進展,斑塊內不斷進行破壞和修復,就會引起斑塊產生裂縫或破裂,導致血栓形成,造成血管內腔閉塞,產生急性冠脈綜合征。 　　

    在AS的形成和致病過程中,腎素-血管緊張素系統(RAS)也扮演了一個很重要的角色,其關鍵酶血管緊張素轉換酶(ACE)可以分解具有抗炎作用的緩激肽、生成具有致炎作用的AngⅡ,而AngⅡ作用于AT1受體將在臟器損傷中起中心作用,產生AS及血管收縮、內皮功能失調、左心室肥大、纖溶、重構、細胞凋亡、蛋白尿、腎小球硬化等一系列變化,最后導致卒中、高血壓、心力衰竭、心肌梗死(MI)、腎衰竭等直至死亡。 　　

    因此ACEI通過抑制AngII和增加緩激肽,不但具有降低心衰、心肌梗死和高血壓的發病率和死亡率的作用,還可以改善內皮功能、減少斑塊破裂(圖1)和血栓形成,延緩AS的進展,并保護臟器不受損傷。 　　

     2.ACEI預防AS的循證醫學依據 　　

     最近發表的COURAGE試驗結果再一次表明他汀、ACEI、阿司匹林和β受體阻滯劑的二級預防措施和聯合治療方案對于預防心血管疾病很重要。預防冠心病的藥物治療包括:所有已患CVD的患者使用阿司匹林或其他血小板調節劑;他汀降低LDL-C達標;MI后或左心室功能不全患者使用β受體阻滯劑;左心室功能不全、MI和高血壓患者使用ACEI。而ACEI在AS的預防中到底有無益處呢? 　　

     HOPE和SECURE研究表明,ACEI可以使動脈內膜-中膜厚度顯著減少,改善AS的進展。Salim Yusuf對HOPE、EUROPA和PEACE試驗進行的一項薈萃分析表明,無HF或收縮不全的AS患者中ACEI可以減少嚴重心血管事件,其作用在糖尿病患者或未加控制的血脂異常患者中更為顯著。與AngⅡ受體拮抗劑(ARB)相比,雖然兩者都作用于RAS,但降壓治療試驗協作組(BPLTTC)最新發表的一項薈萃分析結果表明,ARB降低卒中、冠心病和HF風險的作用與其降壓作用相關,而ACEI則具有獨立于降壓之外的、降低主要冠心病事件風險的作用。這可能與ACEI在減輕左心室和血管的肥大的同時,還能夠減緩AS的進展、減輕炎癥、減少斑塊破裂和血栓有關。 　　

    PHYLLIS研究入選508例無癥狀性頸動脈粥樣硬化的高血壓、高膽固醇血癥患者,隨機分為氫氯噻嗪25 mg/d組、福辛普利20 mg/d組、氫氯噻嗪+普伐他汀組和福辛普利+普伐他汀組,隨訪2.6年,試驗表明,福辛普利能夠防止頸動脈內膜中層厚度增厚,以福辛普利為基礎的治療在預防頸動脈粥樣硬化的進展方面優于氫氯噻嗪。 　　

    3.預防AS的整體治療策略 　　

    Tokgozoglu教授將AS的防治策略分為三個階段:在一般人群中采用生活方式的改變如戒煙、教育、體育鍛煉和健康飲食等措施來改善公眾健康;在有危險因素的人群中,預防措施包括戒煙和針對危險因素的診斷和治療;對于已患AS的患者,則需采用降脂治療、抗血小板治療、血運重建以及ACEI和β受體阻滯劑進行治療。 　　

    NCEP ATPIII和歐洲指南均表明,目前降脂的主要靶點仍為LDL-C,最近的歐洲心臟病學學會(ESC)糖尿病指南推薦糖尿病患者采用直接作用于RAS的抗高血壓治療而不是其他。ACEI由于其降壓、保護臟器的作用在AS危險因素的預防中越來越受到重視。