動脈粥樣硬化(AS)是全身性進(jìn)展性疾病, 它是導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死等嚴(yán)重后果的共同病因。為了更好地促進(jìn)國際最新的AS學(xué)術(shù)交流, 2007年6月30-7月1日由歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會(EAS)正式官方授權(quán),中華醫(yī)學(xué)會攜手百時美施貴寶公司主辦的第三屆中歐心血管論壇-EAS中國行學(xué)術(shù)會議在上海召開。會議由諸駿仁教授和陸國平教授主持,特別邀請到EAS現(xiàn)任主席Marja-Riitta Taskinen教授和候任秘書長S. Lale Tokgozoglu教授作了精彩報告,來自全國各地的百名專家現(xiàn)場參會,近20個城市的近兩千名醫(yī)生也通過網(wǎng)絡(luò)視頻直播一起參加了此次會議,分享了國際最新的學(xué)術(shù)進(jìn)展。 　　

    專家表示,包括吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、代謝綜合征(MS)等在內(nèi)的多重危險因素均可導(dǎo)致AS,AS的藥物治療應(yīng)從單純的降脂治療演變?yōu)閷Χ嘀匚ｋU因素的控制。除傳統(tǒng)的他汀治療外,新治療靶點及藥物如升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的藥物等的研究成為熱點。然而,隨著torcetrapib研究由于死亡率增加而被提前終止,使學(xué)者們對此類藥物產(chǎn)生警惕。究竟該采用什么措施有效降脂降壓、預(yù)防心血管疾病?以福辛普利(蒙諾)為代表的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在預(yù)防AS中是否有益?以上問題是此次會議的討論焦點。  控制危險因素預(yù)防AS和糖尿病 　

    1. AS與糖尿病是一對致命組合 　　

    Taskinen教授稱AS和糖尿病為一對致命組合。代謝性危險因素,如引發(fā)AS的血脂異常、胰島素抵抗(IR)、炎癥狀態(tài)、內(nèi)皮功能不全和血栓形成等,將導(dǎo)致粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定和易破裂,從而引發(fā)急性冠脈綜合征,甚至死亡。 　　

    糖尿病血管疾病的病理生理學(xué)機(jī)制很復(fù)雜并涉及多重生理學(xué)通路。促炎癥/促血栓形成狀態(tài)是心臟代謝危險因素的一部分并且在2型糖尿病(T2DM)患者中很常見。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)對于AGE受體(RAGE)高表達(dá)的糖尿病血管系統(tǒng)有不良作用。AGE與RAGE的結(jié)合導(dǎo)致內(nèi)皮活性氧(ROS)的形成,高糖血癥和游離脂肪酸(FFA)過量時ROS形成也會增多,進(jìn)一步對血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用。 　　

    歐洲心臟調(diào)查發(fā)現(xiàn),58%由于心臟問題而急性入院的患者都存在血糖調(diào)節(jié)異常。糖尿病患者一旦合并心血管疾病則有不良預(yù)后,例如無糖尿病的心肌梗死患者,其死亡率為19%,而一旦合并糖尿病,則致死性心梗的發(fā)生率可高達(dá)45%。同時糖尿病還會增加心力衰竭(HF)的危險,糖化血紅蛋白(HbA1c)每增加1%,HF的危險增加8%。同時有研究表明,AS是T2DM發(fā)病和死亡的主要原因。AS和糖尿病都會導(dǎo)致冠狀動脈疾病(CVD)、HF和高血壓,這三種疾病被稱為糖尿病患者的心臟毒性三聯(lián)征。 　　

    2.新治療策略的研究 　　導(dǎo)致AS的糖尿病血脂異常包括富甘油三酯(TG)脂蛋白(TRLs)水平及其殘余顆粒水平升高、小而密低密度脂蛋白(LDL)顆粒增加和HDL膽固醇(HDL-C)水平降低,每種因素都有導(dǎo)致AS的能力,這些因素共同存在將促進(jìn)脂質(zhì)蓄積在動脈壁。血脂異常的各個組成部分在代謝中緊密相關(guān)并與IR有關(guān), 因此Taskinen教授在報告中指出,除了一些傳統(tǒng)的危險因素如LDL-C、血壓和吸煙等,今后還需要對一些新確認(rèn)的危險因素如腹型肥胖、HDL-C、IR/T2DM、TG、炎癥和脂肪因子等加以控制以便更好地預(yù)防心血管疾病。 　　

    近年來在預(yù)防AS的降脂治療中,降低LDL-C已成為治療的基石。從HPS、CARDS和ASPEN試驗到TNT、IDEAL、CTT試驗,T2DM患者接受他汀治療的有效性和益處得到肯定,但他汀治療并不能消除糖尿病血脂異常的其他危險因素例如HDL-C降低。升高HDL-C或“好”膽固醇以進(jìn)一步降低CV事件的發(fā)生危險已經(jīng)成為一種新的治療策略。 　　

    升高HDL-C的靶點主要包括抑制HDL代謝(如煙酸)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α激動劑(如貝特類)、PPARγ拮抗劑及抑制HDL轉(zhuǎn)化為LDL和VLDL的CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑等。然而只有煙酸是目前惟一能夠真正升高HDL-C的可用藥物。VA-HIT、DAIS、BIP等研究證實了PPARα激動劑――貝特類藥物具有獨(dú)特的調(diào)節(jié)血脂異常的作用,即降低TG和升高HDL-C,從而降低MS患者的心血管疾病危險。然而,最新公布的FIELD研究卻表明,非諾貝特并沒有明顯減少T2DM患者的主要復(fù)合終點(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)。專家寄予厚望的CETP抑制劑Torcetrapib的研究RADIANCE和ILLUMINATE并未得出陽性結(jié)果,torcetrapib未能延緩動脈斑塊進(jìn)展,且增加患者死亡危險,因此,升高HDL-C的藥物研究受到空前挫折。 　　

    其他正在進(jìn)行的臨床研究有SEARCH、ACCORD、AIM-HIGH、JUPITER、 CRESCENDO等,包括他汀類、貝特類及新藥利莫那班的研究,結(jié)果如何尚需耐心等待。  ACEI可幫助減少斑塊和血栓形成,穩(wěn)定斑塊,延緩AS進(jìn)展 　　

    1.ACEI預(yù)防AS的病理基礎(chǔ) 　　

    Tokgozoglu教授在報告中指出,基因?qū)W和生活方式上的多種危險因素均可導(dǎo)致AS。當(dāng)存在氧化性脂質(zhì)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平增高、高血壓、高血糖、吸煙、氧化應(yīng)激或感染等危險因素時,內(nèi)皮細(xì)胞將分泌黏附分子、細(xì)胞因子和生長因子等而引發(fā)炎癥反應(yīng)。這些因子可以趨化含LDL-C的巨噬細(xì)胞并使其積聚在內(nèi)皮下區(qū)域,粥樣硬化斑塊開始形成。當(dāng)斑塊繼續(xù)進(jìn)展,斑塊內(nèi)不斷進(jìn)行破壞和修復(fù),就會引起斑塊產(chǎn)生裂縫或破裂,導(dǎo)致血栓形成,造成血管內(nèi)腔閉塞,產(chǎn)生急性冠脈綜合征。 　　

    在AS的形成和致病過程中,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)也扮演了一個很重要的角色,其關(guān)鍵酶血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)可以分解具有抗炎作用的緩激肽、生成具有致炎作用的AngⅡ,而AngⅡ作用于AT1受體將在臟器損傷中起中心作用,產(chǎn)生AS及血管收縮、內(nèi)皮功能失調(diào)、左心室肥大、纖溶、重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、蛋白尿、腎小球硬化等一系列變化,最后導(dǎo)致卒中、高血壓、心力衰竭、心肌梗死(MI)、腎衰竭等直至死亡。 　　

    因此ACEI通過抑制AngII和增加緩激肽,不但具有降低心衰、心肌梗死和高血壓的發(fā)病率和死亡率的作用,還可以改善內(nèi)皮功能、減少斑塊破裂(圖1)和血栓形成,延緩AS的進(jìn)展,并保護(hù)臟器不受損傷。 　　

     2.ACEI預(yù)防AS的循證醫(yī)學(xué)依據(jù) 　　

     最近發(fā)表的COURAGE試驗結(jié)果再一次表明他汀、ACEI、阿司匹林和β受體阻滯劑的二級預(yù)防措施和聯(lián)合治療方案對于預(yù)防心血管疾病很重要。預(yù)防冠心病的藥物治療包括:所有已患CVD的患者使用阿司匹林或其他血小板調(diào)節(jié)劑;他汀降低LDL-C達(dá)標(biāo);MI后或左心室功能不全患者使用β受體阻滯劑;左心室功能不全、MI和高血壓患者使用ACEI。而ACEI在AS的預(yù)防中到底有無益處呢? 　　

     HOPE和SECURE研究表明,ACEI可以使動脈內(nèi)膜-中膜厚度顯著減少,改善AS的進(jìn)展。Salim Yusuf對HOPE、EUROPA和PEACE試驗進(jìn)行的一項薈萃分析表明,無HF或收縮不全的AS患者中ACEI可以減少嚴(yán)重心血管事件,其作用在糖尿病患者或未加控制的血脂異?；颊咧懈鼮轱@著。與AngⅡ受體拮抗劑(ARB)相比,雖然兩者都作用于RAS,但降壓治療試驗協(xié)作組(BPLTTC)最新發(fā)表的一項薈萃分析結(jié)果表明,ARB降低卒中、冠心病和HF風(fēng)險的作用與其降壓作用相關(guān),而ACEI則具有獨(dú)立于降壓之外的、降低主要冠心病事件風(fēng)險的作用。這可能與ACEI在減輕左心室和血管的肥大的同時,還能夠減緩AS的進(jìn)展、減輕炎癥、減少斑塊破裂和血栓有關(guān)。 　　

    PHYLLIS研究入選508例無癥狀性頸動脈粥樣硬化的高血壓、高膽固醇血癥患者,隨機(jī)分為氫氯噻嗪25 mg/d組、福辛普利20 mg/d組、氫氯噻嗪+普伐他汀組和福辛普利+普伐他汀組,隨訪2.6年,試驗表明,福辛普利能夠防止頸動脈內(nèi)膜中層厚度增厚,以福辛普利為基礎(chǔ)的治療在預(yù)防頸動脈粥樣硬化的進(jìn)展方面優(yōu)于氫氯噻嗪。 　　

    3.預(yù)防AS的整體治療策略 　　

    Tokgozoglu教授將AS的防治策略分為三個階段:在一般人群中采用生活方式的改變?nèi)缃錈?、教育、體育鍛煉和健康飲食等措施來改善公眾健康;在有危險因素的人群中,預(yù)防措施包括戒煙和針對危險因素的診斷和治療;對于已患AS的患者,則需采用降脂治療、抗血小板治療、血運(yùn)重建以及ACEI和β受體阻滯劑進(jìn)行治療。 　　

    NCEP ATPIII和歐洲指南均表明,目前降脂的主要靶點仍為LDL-C,最近的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)糖尿病指南推薦糖尿病患者采用直接作用于RAS的抗高血壓治療而不是其他。ACEI由于其降壓、保護(hù)臟器的作用在AS危險因素的預(yù)防中越來越受到重視。