在美國胸科學會2007年年會(ATS 2007)上,關于結核病研究的報告不僅突出了結核病研究的新進展,更反映了今后的科研方向,尤其強調結核病防治的策略應以控制結核病為根本目的,倡議開展“從實驗室到病床”多層次、多領域的合作研究。 

     我國是結核病及耐藥結核桿菌感染的高發區,具有較多的結核病患者和豐富的結核分枝桿菌(MTB)株資源,應該充分利用我們的優勢開展結核病研究,為世界結核病研究提供重要的第一手資料。  結核病的流行趨勢及控制目標  目前,全球結核病發病率仍以年增長1%的速度繼續升高。結核病的流行具有地區性,非洲是患病率最高的地區。2004年全球9百萬新發結核病例的80%分布在22個國家,每年新發病例的1/2分布在包括中國在內的6個亞洲國家。耐多藥結核桿菌感染患者分布于109個國家,年新發病例45萬例。 

    我國是結核病高發國家之一,結核病患者人數居全球第二位,僅次于印度。在我國,約45%成年人(5.5億例)曾感染過MTB,肺結核患者約500萬,其中28%為耐藥菌感染者。每年新發肺結核患者約145萬,其中高傳染性患者65萬,每年約13萬人死于結核病。世界衛生組織(WHO)調查結果顯示,1/4的全球每年新發耐多藥結核桿菌感染病例分布在中國。  盡管結核病是一種可以治愈的疾病,但在世界范圍內,每年仍有2百萬人死于結核病,尤其對于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者,結核病是其主要死亡原因。 

    鑒于控制結核病的嚴峻形勢,2006年WHO提出了“2006-2015年全球遏止結核病計劃”,內容包括遏止患病率的增高趨勢,研制新型抗結核藥物及疫苗,治療5000萬結核桿菌感染患者和80萬耐多藥結核桿菌感染患者。  結核病診斷與轉歸  許多研究結果表明,宿主個體基因因素影響著MTB暴露者的轉歸,10%MTB感染者發展為活動性結核病。白介素(IL)-10基因啟動子的單核苷酸多態性(SNP)、編碼干擾素(IFN)γ的基因啟動子區、INF基因SNP、自然抵御相關巨噬細胞蛋白(NRAMP1)基因多態性、Toll樣受體多態性、SLC11A1基因多態性以及部分細胞因子(如IL-1 、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、轉化生長因子-α等)編碼基因的多態性,均與MTB感染者發展為活動性結核相關,這些也是結核易感性研究的熱點。  診斷MTB感染是控制結核的關鍵環節。與活動性結核病的診斷手段相比,MTB隱性感染尚無滿意的診斷手段。結核菌素皮試(TST)是目前診斷MTB隱性感染的常用方法,但其特異性差。IFN-γ測定法亦可用來診斷MTB感染,其原理為MTB抗原致敏的T細胞再次接觸MTB抗原時產生IFN-γ,通常選擇與卡介苗(BCG)等分枝桿菌無交叉性的MTB特異抗原,診斷MTB隱性感染者。關于這一方法的特異性和敏感性研究,是結核病研究領域的另一熱點,但其臨床使用價值存在爭論。 

     結核病治療新藥研究  增加抗結核藥的殺菌活性,簡化治療方案,縮短療程是結核治療的主要研究方向之一,目前有6類、8種抗結核新藥已進入或通過Ⅰ期臨床試驗。  莫西沙星(moxifloxacin,MXF)一種氟喹諾酮類新藥,其半衰期為11~15小時,對利福平(RFP)耐藥株和多重耐藥菌株等均具有體外殺菌活性,最低抑菌濃度(MIC90)值為0.125 μg/ml。MXF具有半衰期長、早期殺菌活性強、患者長期使用耐受性好及可與其他抗結核藥聯合使用等特點,因而最先成為縮短療程的一線抗結核藥。 

    Nuermberger等報告,小鼠結核病模型中MXF的殺菌活性與異煙肼(INH)相當,MXF聯合RFP和吡嗪酰胺(PZA)的殺菌活性強于標準的INH、RFP和PZA聯合方案,且治療4個月后達到穩定的治愈(即無結核復發),INH、RFP和PZA聯合方案則需6個月的療程,才能達到無復發的療效。  Rosenthal在ATS 2007上報告的最新研究結果顯示,MXF聯合長效的利福噴定和PZA治療3個月,可達到穩定的療效,即結核復發率幾乎為零。結果提示,MXF可能替代INH,將療程縮短至3月或更短。  研究結果還顯示,在治療的最初2天中,MXF(400 mg,每日1次)的早期殺菌活性與INH相似,而在第3至7天時,MXF的殺菌活性強于INH。以MXF替代EMB,聯合INH、RFP和PZA治療2月,在第4周時,患者的痰菌轉陰率大于INH、RFP、EMB和PZA的4藥聯合治療效果,且患者耐受性好。  基于上述實驗室及臨床研究結果,2項評價MXF聯合RFP和PZA療效的Ⅱ期臨床研究正在進行中。  氟喹諾酮類藥物與耐藥結核  氟喹諾酮類藥物是一類廣譜抗生素,廣泛應用于各種感染性疾病。在評價MXF抗MTB療效的同時,亟待解決的問題是,應避免MTB耐藥及因使用氟喹諾酮類藥物而延誤結核病診斷。 

    基礎研究發現,MTB對氟喹諾酮的耐藥性可自發產生,或因藥物使用不當而導致發生。基因gyrA突變導致自發耐藥的實驗室發生率為2×10-6~1×10-8。MTB對氟喹諾酮類藥有交叉耐藥性,氟喹諾酮與其他抗結核藥間無交叉耐藥。氟喹諾酮單藥治療結核病2周,可迅速選擇出耐藥MTB株。  MTB的耐MXF發生率具有顯著的地區差異。美國Dexter等報告,在2000-2004年期間,MTB對氟喹諾酮的耐藥率高出人們的預計(見表1)。  Devasia等報告,對診斷為結核病之前已接受氟喹諾酮短療程治療的136例結核病患者進行分析的結果顯示,患者在接受氟喹諾酮平均治療80天(27~250天)后,才得以診斷結核病,其中39例患者(4%)在臨終前得以診斷。  這些研究數據提示臨床一線的醫生們,在經驗治療各種感染性疾病時,應注意對結核病的鑒別診斷,且慎用氟喹諾酮類抗生素。