大約有30%的癲癇患者在使用2~3種一線抗癲癇藥治療達到最優劑量后仍有癲癇發作。隨著癲癇外科手術的發展,尤其是顳葉癲癇,可利用手術切除的癲癇病灶組織進行部分性癲癇耐藥機制研究,但目前全面性癲癇的耐藥發展機制仍不明確。    評價作用于中樞神經系統藥物療效的關鍵在于血中抗癲癇藥是否處于有效治療濃度,是否可跨越血腦屏障和血腦脊液屏障而分布在中樞神經系統的不同部位,并與其相應的作用靶點相結合發揮作用。   

    在該過程中,由于血腦屏障、血腦脊液屏障中存在藥物轉運體,藥物轉運體能將藥物從腦內排出,使血中適宜濃度的藥物不能在腦內靶點部位形成有效濃度而導致耐藥發生,這就是耐藥的藥物轉運體學說。   

    另一種關于耐藥機制的學說為藥物靶點學說。即進入腦組織內的藥物與其相應的作用靶點相結合而發揮作用,但當其作用靶點的分子結構出現變化時,藥物療效也隨之發生改變。      

    1.藥物靶點結構和功能的改變是抗癲癇藥耐藥的基礎    抗癲癇藥主要通過影響離子通道(Na+、Ca2+等)、神經遞質受體以及參與神經遞質釋放、上調和代謝的轉運體或代謝酶等發揮作用。如果某一抗癲癇藥作用的相應靶點發生結構和功能改變,則會導致該藥療效改變。    目前相關研究主要集中在卡馬西平對Na+通道的作用上,初步結果提示,鈉通道對卡馬西平的敏感性降低可能是其耐藥機制之一。    但藥物靶點學說無法解釋難治性癲癇患者為何對不同作用機制的抗癲癇藥物均耐藥,這還需要更深入研究,以明確在體藥物靶點是否影響自發性癲癇發作對抗癲癇藥的敏感性等。      

    2. 藥物轉運體的變化    脂溶性越高的藥物越容易透過血腦屏障和血腦脊液屏障進入腦內,但目前發現許多脂溶性高的藥物在腦內的藥物濃度很低,究其原因發現在血腦屏障和血腦脊液屏障上存在藥物轉運體。這些轉運體的作用底物包括多種藥物,它們能高效地將這些藥物從腦內排出,從而限制藥物進入腦內。   

    P-糖蛋白(PGP)是第一個被發現的ATP依賴性藥物轉運體,隨后又發現多藥耐藥相關蛋白(MRP)和肺癌耐藥蛋白(BCRP)等藥物轉運體。正常情況下,它們位于血腦屏障和血腦脊液屏障上,可聯合作用限制外界物質進入腦內。    在病理情況下,這些藥物轉運體過度表達,從而進一步降低藥物進入腦內的濃度。已有研究證實,在耐藥性癲癇患者進行手術切除的癲癇病灶標本中和各種誘發建立的癲癇動物模型中,均存在這些藥物轉運體的過度表達,它們不僅位于血腦屏障和血腦脊液屏障的毛細血管內皮細胞上,還存在于神經元和神經膠質細胞上。   

    目前,藥物轉運體學說仍存在一些尚待解決的問題,尚無直接的證據證實藥物轉運體的過度表達可引起癲癇耐藥,而且許多使用抗癲癇藥治療的癲癇患者出現中樞神經系統的不良反應,這表明雖然藥物轉運體表達增高,但腦內抗癲癇藥濃度已達到出現大腦不良反應的水平,但這些患者仍耐藥。這可能是因為局部藥物轉運體表達增高,影響癲癇病灶中抗癲癇藥的濃度,而其他腦區的藥物轉運體的表達并沒有增高。目前還需進行深入研究,以進一步明確藥物轉運體與耐藥間的關系,      

    3. 藥物靶點與藥物轉運體學說的關系    在耐藥性癲癇中,藥物靶點和藥物轉運體學說并不相互排斥,二者可能共存。耐藥產生的原因可能是抗癲癇藥進入相應腦區減少,同時合并這些藥物作用靶點改變。但對某些抗癲癇藥而言,可能是其中一種機制發揮主要作用。    例如,有研究表明卡馬西平不是某些藥物轉運體的作用底物,而Na+通道則顯示對卡馬西平存在敏感性的降低。這提示卡馬西平耐藥與血腦屏障上的藥物轉運體無關,而主要與藥物作用靶點的改變有關。    而另一種抗癲癇藥苯妥英鈉在腦實質中的濃度可受藥物轉運體的調節,腦內缺乏多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)的癲癇動物模型對苯妥英鈉治療比野生型更加敏感,而藥物作用靶點的改變對苯妥英鈉的影響較對卡馬西平小。    目前在耐藥性癲癇的研究中基本以外科手術切除的癲癇病灶和癲癇動物模型為主,而對藥物反應良好的癲痛患者一般不接受手術治療,因此臨床研究的范圍較為局限,所得結果也只能供參考?？傊?耐藥性癲癇的發生過程較復雜,涉及多個環節,探明其機制有助于了解癲癇的本質,在分子和細胞水平開展癲癇耐藥的干預治療。未來對耐藥性癲癇的臨床和基礎研究還需不斷深化。