早在30多年以前，臨床醫(yī)生們就發(fā)現(xiàn)甲基黃嘌呤類生物堿（methylxanthines）能夠降低早產(chǎn)嬰兒呼吸暫停的發(fā)生率。從那時開始，甲基黃嘌呤類生物堿就成為了早產(chǎn)兒呼吸暫停常規(guī)臨床治療的一個部分，由于該類藥物中的咖啡因在嬰兒體內(nèi)的半衰期較長，所以在臨床治療中最常用到。然而，咖啡因可使成人的腦血流量降低（咖啡因用于成人的劑量可能稍高于嬰兒治療的推薦劑量）、并且對腺苷受體有抑制作用，由此可能會抵消咖啡因在缺氧時對腦細(xì)胞的保護(hù)作用。這些潛在的不良反應(yīng)可能會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并且對長期神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。咖啡因還有一個已知的作用――增加代謝率和耗氧量，這一作用也可能會對嬰兒的長期成長產(chǎn)生不良影響。雖然專家們對于咖啡因潛在的長期風(fēng)險一直較為關(guān)注，但是還是缺乏此方面的研究證據(jù)。 　　

    咖啡因治療效果明顯 　　由于咖啡因治療的利益和風(fēng)險方面存在上述不確定因素，研究者們設(shè)計了一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的臨床研究，旨在評價咖啡因治療對出生體重在500~1250g的早產(chǎn)嬰兒呼吸暫停的療效。在此之前，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志已發(fā)表過一項研究，對隨機(jī)分配接受咖啡因治療的早產(chǎn)嬰兒進(jìn)行短期隨訪發(fā)現(xiàn)，其支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonarydysplasia,BPD）的發(fā)生率顯著降低。所觀察到的唯一不良結(jié)果是，在治療前3周，咖啡因治療組的嬰兒與安慰劑組相比，體重的增加較少。但是，支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率降低是否可轉(zhuǎn)化為長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的改善，或者體重增加減少是不是將來成長不良的一個先兆，答案尚不得而知。 　　

    在2007年11月8日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志中，Schmidt等人報告了這項臨床研究的長期隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)分配接受咖啡因治療的嬰兒在校正年齡為18~21個月時，存活率得到改善，而且不伴有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，這也是該研究的主要觀察結(jié)局。而且，咖啡因組與安慰劑治療組的嬰兒相比，小兒腦癱和認(rèn)知滯后的發(fā)生率降低，死亡、耳聾以及失明的發(fā)生率在兩組間沒有顯著差異。此外，咖啡因治療與安慰劑治療相比，對嬰兒的成長狀況（根據(jù)身高、體重以及頭圍來計算）也無影響。對研究結(jié)果進(jìn)行析因分析（posthocanalysis）后發(fā)現(xiàn)，雖然咖啡因治療組早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的總體發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異，但是嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率降低。總體來說，研究者估計，用咖啡因治療16例嬰兒，可預(yù)防1例患兒發(fā)生死亡，或預(yù)防1例存活嬰兒發(fā)生腦癱、認(rèn)知滯后、失明或耳聾。

    療效還需長期隨訪 　　為什么甲基黃嘌呤類生物堿可改善早產(chǎn)兒呼吸暫停的結(jié)局？ 　　甲基黃嘌呤類生物堿的作用機(jī)制很復(fù)雜，主要通過刺激呼吸中樞起作用，還可阻斷腺苷受體，并且改善呼吸肌的功能。給予甲基黃嘌呤類生物堿（如咖啡因），可提高二氧化碳的敏感性，還可能會降低二氧化碳的閾值，這樣在動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）較低時就可以刺激呼吸，在一定的PaCO2下通氣量可增加。此外，咖啡因還能夠增加每分通氣量（minuteventilation）。 　　因此，對之前發(fā)表的研究結(jié)果進(jìn)行析因分析發(fā)現(xiàn)，咖啡因55%的作用是因其可以減少嬰兒對呼吸支持、補氧、產(chǎn)后激素治療以及動脈導(dǎo)管未閉（Patentductusarteriosus,PDA）手術(shù)的需要，此外，還因為咖啡因能降低支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率。所有這些作用最終導(dǎo)致患兒呼吸功能的改善。但是，關(guān)于咖啡因的作用還有一半是無法解釋的。咖啡因治療的其它一些作用也會在治療早產(chǎn)兒的呼吸暫停時產(chǎn)生有益作用，例如增加兒茶酚胺水平，從而使心輸出量和氧合能力增加。但是，關(guān)于咖啡因?qū)εc呼吸暫停相關(guān)的低通氣和心動過緩的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有怎樣的影響，該研究中沒有此方面的數(shù)據(jù)，而對這兩方面的影響機(jī)制有可能解釋為何咖啡因能夠改善長期的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。 　　

    嬰兒的成長發(fā)育中，除了在肝功能和腎功能發(fā)育成熟情況之間存在差異外，參與咖啡因生物轉(zhuǎn)化的肝酶也可能存在遺傳變異，由此可能會導(dǎo)致個體之間對咖啡因治療的不同反應(yīng)。某些嬰兒經(jīng)咖啡因治療后呼吸暫停仍會持續(xù)存在，由此說明導(dǎo)致早產(chǎn)兒呼吸暫停的原因是各種各樣的，此時應(yīng)考慮導(dǎo)致呼吸暫停的其它可能原因，比如呼吸道阻塞、肺不張所致的肺部內(nèi)在疾病。 　　總起來說，Schmidt等研究中的數(shù)據(jù)與之前發(fā)表的一項研究的數(shù)據(jù)共同表明，雖然咖啡因治療早產(chǎn)兒的呼吸暫停會導(dǎo)致前3周嬰兒的體重增加減少，但是在嬰兒長到18~21個月時，可改善嬰兒的存活率、而且不伴有神經(jīng)發(fā)育異常，咖啡因的這種長期療效與其暫時的不良反應(yīng)相比，是利大于弊的。雖然如此，仍然要注意對咖啡因治療的嬰兒進(jìn)行長期隨訪，因為18~21個月時的神經(jīng)發(fā)育情況并不能完全預(yù)示將來的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局以及這些嬰兒將來在學(xué)校的表現(xiàn)情況。 　　

    這一新發(fā)表的研究為早已在臨床中成為常規(guī)的治療方法提供了支持依據(jù)。在這一案例中，醫(yī)生的經(jīng)驗是正確的（或者說是很幸運），在臨床研究證明之前，就判斷出咖啡因的益處超過其風(fēng)險。但是我們不會一直這么幸運，對于許多治療方法，往往經(jīng)不住隨機(jī)、對照試驗的考驗，例如產(chǎn)前苯巴比妥治療，研究證明其并不能預(yù)防腦室內(nèi)出血；再如產(chǎn)后激素治療，也并不能預(yù)防支氣管肺的發(fā)育不良。但是對于咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒呼吸暫停的治療，我們現(xiàn)在可以得出結(jié)論：其治療的益處是大于其可能的風(fēng)險的。