北京大學航天中心醫院神經外科 饒芝國 劉宗明 賀峰

惡性高熱(malignant hyperthermia ,MH)是指由某些麻醉藥激發的全身肌肉強烈收縮、并發體溫急劇上升及進行性循環衰竭的代謝亢進危象。我科于2007年12月收治1例惡性高熱病人，治療后效果滿意，現結合文獻復習報道如下：

病人資料：

女 ，44歲，入院2天前在精神病院給予無抽搐電休克治療（在全麻中應用琥珀膽堿），手術后病人體溫達+40℃，大量出汗，肢體強直，伴吞咽障礙，當地醫院以抗炎治療及對癥處理無好轉，入我院進一步治療. 既往精神分裂癥病史18年，糖尿病病史3年，口服二甲雙胍控制。

入院查：體溫39.5℃，脈搏120次/分，呼吸34次/分，血壓123/65mmHg。大汗淋漓，被動體位，神志模糊，查體欠合作。雙側瞳孔不等大，對光反射遲鈍。雙肺呼吸音粗，心率120次/分，心律齊，未聞及雜音及心包摩擦音。四肢強直，肌張力高。膝腱反射、跟腱反射均較為亢進。入院頭CT顱內未見異常。

入院后給予吸氧，鼻飼飲食；預防應激性潰瘍、消炎脫水、激素、促醒、神經營養等治療。

病程中病人尿少，200毫升－－300毫升/天，呈醬油樣色. 腰穿檢查測壓力220mm水柱，腦脊液常規生化正常。體溫升高達42.6℃，血鈉[Na]150mmol/L,血鉀[K]3.77mmol/L，氯[Cl]112mmol/L，肌酸激酶[CK]9771.8 IU/L,肌酸激酶－MB[CK-MB] 430 IU/L, 尿素[BUN]8.8mmol/L，肌酐[Cr]146umol/L,谷草轉胺酶[AST]220IU/L,谷丙轉胺酶[ALT][65IU/L, 血肌紅蛋白[MYOGLOBIN]394 ng/mL,尿肌紅蛋白391　ng/mL.

綜合臨床表現，考慮診斷為（全麻后）“惡性高熱”. 使用丹曲洛林(Dantrolene /Dantrium)，共3天，100毫克/次，4次/日。復查血肌紅蛋白83ng/mL, 尿肌紅蛋白6.52ng/mL,肌酸激酶946 IU/L, 肌酸激酶－MB 16 IU/L. 停藥1天后病人再次出現體溫增高，下肢僵硬，心率增. 再次應用丹曲洛林，50毫克/次，4次/日，共3天。至2周后肌酸激酶91 IU/L肌酸激酶－MB 19 IU/L,血常規正常。患者高熱好轉，體溫正常，強直改善，痊愈出院。

討論：
1、某些麻醉藥物可以引起高代謝綜合征候群，包括迅速高熱、骨骼肌強直、呼吸急促、心動過速以及全身代謝發生改變[1],由于此并發癥發生時病人體溫迅速上升而且呈惡性,故稱之為“惡性高熱癥”[Malignant Hyperthermia,MH]。易于誘發MH最常見的藥物是氟烷和琥珀膽堿, 此外,甲氧氟烷、恩氟醚、異氟醚、地氟醚、七氟醚、乙醚、環丙烷、三氯乙烯、三碘季銨酚、右旋筒箭毒堿、利多卡因和甲哌卡因等也可誘發[2]。以往該病多見于歐美人,近幾年我國陸續有病例報道[3]。

2、MH是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病。骨骼肌肌漿網是細胞內鈣離子的主要儲存處,一種植物生物堿Ryanodine 可與骨骼肌鈣釋放通道(Ryanodine receptor ,RYR) 結合而影響Ca2 + 自肌漿網的釋放。編碼RYR 蛋白的基因在19 號染色體長臂上,RYR基因突變或與惡性高熱易感性(MHS) 基因位點連鎖可能是MH 發病的分子基礎[4]。MH 時骨骼肌細胞內鈣離子轉運機制發生失控, RYR持久開放[5]，肌漿內Ca2 + 大量增加,這使更多的肌纖凝ATP 酶激活,大量ATP 消耗。由于代謝增加致使大量產熱和發生酸中毒,最后導致供能障礙并出現肌強直。

3、惡性高熱綜合征的主要臨床表現:1/發熱;2/肌僵直;3/肌酸激酶升高;4/ 心動過速;5/血壓異常;6/呼吸急促;7/意識改變;8/出汗;9/外周白細胞增高。 其發作非常突然,可在手術室或在復蘇室發生,經過兇猛,病情惡性發展。由于肌細胞膜滲透性增加,血液中鉀和肌紅蛋白增加,肌酸磷酸激酶值升高,橫紋肌溶解癥是此綜合征的一個重要表現,可通過測量血清CK證實,其峰值通常出現在反應后的第2 和3 天,可形成肌肉無力和腫脹，肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿常見,嚴重時可引起急性腎功能衰竭。早期即可發現酸中毒。肌活檢體外氟烷――咖啡因肌肉收縮試驗對診斷MH 易感性是唯一可靠的方法,現已廣泛應用于懷疑對MH 易感病人的檢測,是診斷對MH 易感性的金標準[6] 。

丹曲洛林(Dantro1ene) 是目前治療MH 的唯一特異性藥物,它不影響神經肌肉傳遞或肌肉的電性質,能抑制RYR 通道的Ca2 + 釋放,應強調的是盡早使用,因為發生循環衰竭,肌肉血流灌注不佳時,丹曲洛林則不能發揮其作用。在MH易感豬身上，通過輕度低溫（35℃）或中度低溫（33℃）也能控制MH的發展[7]。此病人應用丹曲洛林后臨床癥狀好轉，生化指標好轉，但停藥后又出現體溫增高，肢體僵硬，考慮復發，經再次治療后病人痊愈。Burkman報道北美在惡性高熱的病人中有約20％的復發率，病人易感體質，體溫過高均增加復發的可能性[8]。丹曲洛林濃度較低時，可能激活RYR 通道，產生鈣離子釋放增加而引起惡性高熱的復發[9]。

4、發熱是臨床上常見的體征，當出現體溫增高時，臨床醫生首先考慮器官炎癥或感染控制不佳，臨床上其他疾病如甲狀腺危象、麻醉機發生故障引起的重復吸入、嗜鉻細胞瘤、吸收熱、藥物反應、過敏、電擊造成多臟器（肝、腎）功能損傷、下丘腦腦干等中樞功能障礙等均能引起高熱。惡性高熱的臨床診斷較為困難，對此病認識不足時，更容易延誤診斷。此病人入院前外院應用靜脈全麻給予電休克治療，術后出現高熱，神志模糊，外院診斷不明才轉入我科，結合術后病人臨床表現及生化檢查，肌紅蛋白和肌酸磷酸激酶均增高，故考慮惡性高熱診斷，經及時應用丹曲洛林才使病人轉危為安，說明此疾病在臨床上的罕見，也說明基層臨床醫生對惡性高熱這一疾病認識不足。此病人成功救治，得益于醫生對病人檢查全面，細心分析，才能及時診斷，治療中注意盡早應用丹曲洛林，保持呼吸道通暢、注意營養支持、維持多器官功能的正常及水電介質平衡，病人才能康復。

致謝:

本院參與會診的相關科室,參與此病例討論的北京協和醫院 MICU 的杜斌主任和香港伊麗莎白女王醫院的Dr. Kenneth Law，以及 PHILIPS公司的遲建華／鄺志峰先生在找尋特效藥中的大力協助！！

參考文獻：
1、 Nelson TE.Malignant hyperthermia: a pharmacogenetic disease of Ca++ regulating proteins.Curr Mol 
Med. 2002 Jun;2(4):347-69.
2、田玉科, 陳治軍. 惡性高熱的發病機理及其防治[ J ] .臨床麻醉學雜志, 2 0 0 2 , 1 8 ( 1 ) : 5 6-5 8.
3、盧振和, 陳學明, 唐立東, 等. 全麻期間惡性高熱4 例報告[ J ] . 中華麻醉學雜志, 2 0 0 3 , 2 3 ( 1 2 ) :
   9 3 5-9 3 6.
4、楊天德. 惡性高熱的分子生物學研究[ J ] . 國外醫學•麻醉學與復蘇分冊, 1 9 9 8 , 1 9 ( 2 ) : 9 1 -9
    2. 
5、Dirksen RT, Avila G. Distinct effects on Ca2+ handling caused by malignant hyperthermia and central
   core disease mutations in RyR1.Biophys J. 2004 Nov;87(5):3193-3204
6、Lopez JR ,Contreras J ,Linares N ,et al. Hypersensitivity of malignant  hyperthermia--susceptible
   swine skeletal muscle to caffeine is mediated  by high resting myoplasmic Ca2 + [ J ] . Anesthesiology ,
   2000 , 92 ( 6) :1799-1806.
7、Iaizzo PA, Kehler CH, Carr RJ, et al. Prior hypothermia attenuates malignant hyperthermia in
   susceptible swine.Anesth Analg. 1996 Apr;82(4):803-809. 
8、Burkman JM, Posner KL, Domino KB. Analysis of the clinical variables associated with recrudescence
   after malignant hyperthermia reactions.Anesthesiology. 2007 May;106(5):901-906
9、Nelson TE, Lin M, Zapata-Sudo G, Sudo RT. Dantrolene sodium can increase or attenuate activity of
   skeletal muscle ryanodine receptor calcium release channel. Clinical implications.Anesthesiology.
   1996 Jun;84(6):1368-1379

通訊作者：饒芝國（1968――），男，湖北籍貫，碩士學歷，副主任醫師．　研究方向：腦血管病的治療。
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