手足口病是全球性傳染病。1957年新西蘭首次報道該病，1959年提出手足口病命名，早期發現的手足口病的病原體主要為Cox A16型，1969年美國又確認EV71。此后EV71感染與Cox A16感染交替出現，成為手足口病的主要病原體。

20世紀70年代中期，保加利亞、匈牙利相繼暴發以中樞神經系統為主要臨床特征的EV71流行，1975年保加利亞報告病例750例，其中149人致癱，44人死亡。1994年英國發生一起由Cox A16引起的手足口病暴發，患者大多為1-4歲嬰幼兒，大部分病人癥狀較輕。英國1963年以來的流行病學數據顯示，手足口病流行的間隔期為2-3年。20世紀90年代后期，EV71開始東亞地區流行。1997年馬來西亞發生了主要由EV71引起的手足口病流行，4-8月共有2628人發病，4-6月有29例病人死亡。

我國于1981年上海首次報道本病，此后，北京、河北、天津、福建、吉林、山東、湖北、青海和廣東等10幾個省份均有本病報道。1983年天津發生Cox A16引起的手足口病暴發，5-10月間發生了7 000余病例。經過2年低水平散發后，1986年再次暴發。1995年武漢病毒研究所從手足口病人中分離出EV71，1998年深圳市衛生防疫站也從手足口病患者標本中分離出EV71。

1998年，我國臺灣地區發生EV71感染引起的手足口病和皰疹性咽峽炎流行，監測哨點共報告129106例病例。當年共發生重癥病人405例，死亡78例，大多為5歲以下的幼兒。重癥病例的并發癥包括腦炎、無菌性腦膜炎、肺水腫或肺出血、急性軟癱和心肌炎。

手足口病流行無明顯的地區性。一年四季均可發病，以夏秋季多見，冬季的發病較為少見。該病流行期間，可發生幼兒園和托兒所集體感染和家庭聚集發病現象。腸道病毒傳染性強、隱性感染比例大、傳播途徑復雜、傳播速度快，在短時間內可造成較大范圍的流行，疫情控制難度大。