缺血性ARF研究進(jìn)展

【?2004-01-13 發(fā)布?】　臨床報(bào)道

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　　美國(guó)哈佛大學(xué)Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ等對(duì)有關(guān)缺血性急性腎衰（ＡＲＦ）的病理生理研究最新進(jìn)展進(jìn)行了回顧。內(nèi)容包括ＡＲＦ病理生理過(guò)程中血管收縮、內(nèi)皮損傷和上皮細(xì)胞的作用，腎臟損傷的細(xì)胞病理機(jī)制以及腎臟的修復(fù)、ＡＲＦ早期診斷檢測(cè)標(biāo)志等諸多方面。

　　缺血后腎臟的病理生理機(jī)制

　　１．血管反應(yīng)性改變和內(nèi)皮損傷

　　過(guò)去，缺血性ＡＲＦ又稱為“血管舒縮性腎病”。缺血后腎臟小動(dòng)脈的縮血管反應(yīng)性增加，擴(kuò)血管反應(yīng)性下降。一些學(xué)者認(rèn)為腎小球前的血管持續(xù)性收縮是腎小球?yàn)V過(guò)率ＧＦＲ下降的主要原因。但腎小管細(xì)胞的損傷并不能完全用腎臟缺血解釋，因?yàn)槟I髓質(zhì)缺血有時(shí)比皮質(zhì)更明顯。急性缺血后ＡＲＦ血管反應(yīng)性改變和血流調(diào)節(jié)功能喪失，與腎臟的動(dòng)脈、小動(dòng)脈、血管壁細(xì)胞和外膜細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞密切相關(guān)。

　　血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致小動(dòng)脈擴(kuò)血管的反應(yīng)性改變。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的重要的擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮（ＮＯ）合成減少。缺血后，血管緊張素Ⅱ、血栓素Ａ２、白三烯Ｃ４和Ｄ４、內(nèi)皮素（ＥＴ）－１、腺苷、內(nèi)皮源性前列腺素（ＰＧ）Ｈ２等縮血管物質(zhì)水平升高。給予抗內(nèi)皮素抗體或內(nèi)皮素受體拮抗劑可保護(hù)缺血再灌注所導(dǎo)致的腎臟損傷。缺血早期，內(nèi)皮素Ａ受體激活，加重腎臟損傷而內(nèi)皮素受體Ｂ的激活，則有利于缺血晚期的恢復(fù)。由于ＮＯ能擴(kuò)張血管，減少內(nèi)皮素表達(dá)，降低血管內(nèi)皮活性因此對(duì)缺血性腎臟損害有保護(hù)作用。腺苷可導(dǎo)致血管收縮，但是在缺血或再灌注條件下，刺激腺苷Ａ２Ａ受體有強(qiáng)烈的抗炎作用。不同的縮血管物質(zhì)有協(xié)同作用離體灌注腎臟模型證實(shí)，ＡＲＦ的血管收縮作用是通過(guò)活化內(nèi)皮素Ｂ受體、ＰＧＨ２受體、血栓素Ａ２受體，增加血管對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性實(shí)現(xiàn)的。

　　盡管大量文獻(xiàn)證實(shí)血管收縮增強(qiáng)在缺血性ＡＲＦ發(fā)病機(jī)制中起重要作用但應(yīng)用擴(kuò)血管藥物對(duì)急性腎小管壞死并無(wú)預(yù)防和治療作用。目前臨床上應(yīng)用最廣的擴(kuò)腎血管藥物是“低劑量”多巴胺大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于急性腎小管壞死的治療無(wú)效。最近，臨床研究也證實(shí)應(yīng)用心房鈉尿肽無(wú)效。

　　２．內(nèi)皮和白細(xì)胞的作用

　　缺血性ＡＲＦ的重要病理生理變化是腎髓質(zhì)缺血、缺氧氧供和氧需失衡，從而導(dǎo)致腎小管細(xì)胞損傷。對(duì)于腎小球前動(dòng)脈收縮的影響，髓質(zhì)缺血后內(nèi)皮細(xì)胞的活化與損傷、內(nèi)皮細(xì)胞－白細(xì)胞粘附的增加和凝血通路的激活較縮血管物質(zhì)的作用更為重要。因此即使在腎臟血流量尚未下降時(shí)髓質(zhì)可能就已存在明顯的缺血缺氧。

　　內(nèi)皮細(xì)胞激活后，粘附分子表達(dá)增加。局部一些炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子及氧自由基活性氧基，ＲＯＳ等均可激活白細(xì)胞，上調(diào)白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。此外，細(xì)胞因子還可降低白細(xì)胞的變形能力，增加白細(xì)胞聚集，進(jìn)一步加重腎臟損傷。阻止內(nèi)皮和白細(xì)胞的粘附，如抑制細(xì)胞間粘附分子（ＩＣＡＭ－１）可減輕腎臟的損傷。急性缺血早期，以中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的作用為主，恢復(fù)期則以巨噬細(xì)胞和Ｔ淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)為主。

　　３．腎小管上皮細(xì)胞的作用

　　腎小管上皮細(xì)胞可產(chǎn)生ｆｒａｃｔｏｋｉｎｅＣＸ３ＣＬ１，也可產(chǎn)生致炎因子，包括腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）、白介素（ＩＬ）６、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（ＴＧＦ－β）和趨化因子等。當(dāng)人近端小管暴露于ＣＤ１５４（ＣＤ４０配體）時(shí)，ＣＤ４０、和ＴＮＦ－α受體活化因子（ＴＲＡＦ）６從細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位并在細(xì)胞內(nèi)相互作用，通過(guò)激活ＳＡＰＫ／ＪＮＫ和Ｐ３８ＭＡＲＫ磷酸化途徑，刺激趨化因子的產(chǎn)生。ＩＬ－４和ＩＬ－１３可增加細(xì)胞因子和ＣＤ４０配體誘導(dǎo)人近端腎小管產(chǎn)生趨化因子ＲＡＮＴＥＳ。α黑素細(xì)胞刺激激素（α－ＭＳＨ）通過(guò)抑制ＩＬ－８的產(chǎn)生，骨形成蛋白－７通過(guò)抑制ＴＮＦ－α誘導(dǎo)的致炎因子的表達(dá)，來(lái)保護(hù)腎臟的缺血損傷。

　　缺血后腎臟病理改變的細(xì)胞機(jī)制

　　１．細(xì)胞死亡

　　細(xì)胞壞死　細(xì)胞壞死最常見(jiàn)于近端腎小管。缺血后，ＡＴＰ大量耗竭導(dǎo)致細(xì)胞膜上的“死亡通道”開(kāi)放，引起細(xì)胞壞死。但在缺血早期時(shí)，由于組織甘氨酸水平較高，細(xì)胞內(nèi)ｐＨ值降低，“死亡通道”仍保持關(guān)閉。如果持續(xù)缺血數(shù)小時(shí)后，即使細(xì)胞內(nèi)ｐＨ較低，甘氨酸水平較高，該通道仍會(huì)開(kāi)放，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。組織發(fā)生再灌注后，細(xì)胞內(nèi)ｐＨ回升，甘氨酸水平下降，“死亡通道”開(kāi)放，細(xì)胞ＡＴＰ耗竭增加，細(xì)胞發(fā)生壞死。在隨后的損傷過(guò)程中，氧自由基的產(chǎn)生和蛋白酶的活化起主要作用。

　　ＲＯＳ能與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸和碳水化合物相互作用，引起細(xì)胞壞死、細(xì)胞功能障礙。Ｃａｓｐａｓｅｓ和ｃａｌｐａｉｎ的活化也與細(xì)胞壞死有關(guān)。另外，如果局部炎癥反應(yīng)加重，炎癥因子還可導(dǎo)致灌注良好的組織再次發(fā)生缺血。

　　細(xì)胞凋亡　缺血早期，病理檢查結(jié)果顯示近端腎小管以細(xì)胞壞死為主，而細(xì)胞凋亡并不顯著。隨著缺血的加重，致凋亡ｂｃｌ２家族成員包括ｂａｘ、ｂａｋ、ｂａｄ和ｃａｓｐａｓｅｓ表達(dá)增加，激活外源性和內(nèi)源性致凋亡途徑，細(xì)胞凋亡增加。此外，細(xì)胞膜膽固醇的增加也可降低細(xì)胞壞死的敏感性。應(yīng)用Ｐａｎ－ｃａｓｐａｓｅ抑制劑可減少缺血再灌注時(shí)細(xì)胞的壞死和凋亡。各種生長(zhǎng)因子，包括表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可促進(jìn)腎小管修復(fù)和抗小管細(xì)胞的凋亡，從而緩解ＡＲＦ。但目前尚不了解各種生長(zhǎng)因子是否可選擇性地抗細(xì)胞凋亡。

　　２．非致死細(xì)胞損傷

　　缺血后ＡＲＦ的病理檢查顯示，大多數(shù)細(xì)胞損傷是非致死性的。缺血導(dǎo)致細(xì)胞骨架和細(xì)胞極性破壞，細(xì)胞通透性增加，導(dǎo)致腎小管液反漏入間質(zhì)。細(xì)胞骨架的破壞與ｅｒｚｉｎ去磷酸化有關(guān)。細(xì)胞極性的破壞與粘附分子和Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶的定位不當(dāng)有關(guān)。有關(guān)缺血再灌注后受損細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解增加的研究不多見(jiàn)，多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少的機(jī)制尚不清楚。

　　預(yù)缺血對(duì)腎臟損傷的保護(hù)作用

　　預(yù)缺血誘導(dǎo)產(chǎn)生熱休克蛋白和血紅素加氧酶，提高細(xì)胞膜的膽固醇含量，抑制ＪＮＫ通路，激活一氧化氮合成酶通路和ＰＰＡＲ受體，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激蛋白，激活Ａｋｔ／ＰＫＢ通路，開(kāi)放更多的線粒體ＫＡＴＰ通道，提高細(xì)胞缺氧的耐受能力。

　　此外，預(yù)缺血后肝臟產(chǎn)生的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和ＩＬ－１０對(duì)改善炎癥和腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷有效。預(yù)缺血?jiǎng)游锬Ｐ妥C實(shí)，多巴胺能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞血紅素氧化酶的產(chǎn)生和粘附分子的表達(dá)。相對(duì)于ＪＮＫ信號(hào)通路的活化，預(yù)缺血后ＥＲＫ１／２信號(hào)通路本身通常既與預(yù)后良好有關(guān)，也是預(yù)后良好的標(biāo)志，但ＥＲＫ１／２通路的激活也可能參與了腎小管細(xì)胞的損傷。

　　缺血損傷后腎臟的修復(fù)

　　近端腎小管對(duì)缺血及腎毒性損傷具有修復(fù)能力。缺血后近端腎小管上皮細(xì)胞在死亡過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生啟動(dòng)修復(fù)反應(yīng)的信號(hào)，各種細(xì)胞因子通過(guò)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的侵潤(rùn)、促進(jìn)上皮細(xì)胞的去分化及增殖參與組織的修復(fù)過(guò)程。

　　在人急性腎小管壞死后及動(dòng)物發(fā)生腎缺血再灌注損傷后，存活的近端腎小管細(xì)胞增殖明顯增加。有些增殖細(xì)胞由成熟的近端腎小管細(xì)胞增殖而來(lái)，這提示分化的近端腎小管細(xì)胞可能仍保留有去分化和增殖能力。這些增殖的細(xì)胞呈扁平狀，有未分化細(xì)胞的刷狀緣，并表達(dá)多潛能腎間充質(zhì)的胚胎標(biāo)志，如波形蛋白。小管細(xì)胞從分化成熟向低分化的轉(zhuǎn)變可能在近端小管結(jié)構(gòu)的重建上起重要作用。許多后腎間充質(zhì)高表達(dá)而成人腎上皮細(xì)胞低表達(dá)的蛋白質(zhì)在腎缺血的恢復(fù)期高表達(dá)，除波形蛋白外，還有神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（ＮＣＡＭ）等。而另一些后腎間充質(zhì)低表達(dá)的蛋白質(zhì)如ｋｉｄ－１，恢復(fù)期的去分化腎上皮細(xì)胞也表達(dá)下降。在修復(fù)的最后階段，增殖的細(xì)胞重新分化，從而使大部分的損傷組織得以修復(fù)，恢復(fù)基本功能。在腎臟的修復(fù)過(guò)程中，一些生長(zhǎng)因子起了重要作用。

　　缺血性ARF的生化標(biāo)志

　　目前臨床上缺乏早期診斷ＡＲＦ和判斷療效的指標(biāo)。血清肌酐可反映腎功能，但在ＡＲＦ時(shí)肌酐的升高出現(xiàn)較晚；反映腎臟損傷的一些尿蛋白指標(biāo)也無(wú)法做到早期檢測(cè)。

　　從缺血腎臟中克隆出的腎臟損傷分子（ＫＩＭ－１）是一種Ｉ型跨膜糖蛋白，在缺血后再生的腎組織中高表達(dá)。急性腎小管壞死的近端腎小管上皮細(xì)胞也表達(dá)ＫＩＭ－１，而正常腎臟無(wú)表達(dá)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在順鉑和葉酸等中毒性ＡＲＦ中，ＫＩＭ－１是一個(gè)反映腎臟損傷的敏感指標(biāo)。缺血性ＡＲＦ患者尿中ＫＩＭ－１水平明顯高于其他原因的ＡＲＦ和ＣＲＦ患者。且尿中ＫＩＭ－１出現(xiàn)早于管型，因而可用于ＡＲＦ的早期檢測(cè)。

　　結(jié)　論

　　缺血再灌注的腎臟損傷是由于血管系統(tǒng)和腎小管的血液動(dòng)力學(xué)改變所致，主要為上皮細(xì)胞的缺氧損傷。復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)活化導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)改變、白細(xì)胞聚集和上皮細(xì)胞的損傷。目前仍缺乏ＡＲＦ的早期診斷和治療的手段，缺血性ＡＲＦ病理生理機(jī)制研究有助于對(duì)該病更深入的了解。

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