糖耐量異常（ＩＧＴ）是介于血糖正常和糖尿病之間的中間狀態，診斷標準是：口服糖耐量試驗（ＯＧＴＴ）時，服糖后２小時，血糖在（１４０～１９９）ｍｇ／ｄｌ之間。在美國，糖尿病發病率約為１０％，但ＩＧＴ發生率則為２０％。越來越多的資料顯示，ＩＧＴ可導致一些微血管并發癥如視網膜病、微量白蛋白尿和多發性神經病變，還包括與糖脂毒性和胰島素抵抗（ＩＲ）有關的血管內皮和器官功能損害，而過去認為，上述并發癥只有糖尿病患者才會發生。

     大量流行病學資料證實，不管是否發展為糖尿病，ＩＧＴ患者新發的缺血性心血管病、致死性和總的心梗發病率以及卒中發病率均較正常人群高２～５倍。有關ＩＧＴ引起的大血管并發癥已得到廣泛認可和討論。下面就ＩＧＴ所致的微血管并發癥以及ＩＧＴ所致的代謝和血管異常的病理生理機制作一簡述。

    ＩＧＴ的微血管并發癥

     神經病變 神經傳導研究顯示，在新診斷的糖尿病患者中，約１０％～１８％的患者已有不同程度的神經病變，提示在疾病早期階段已有末梢神經損傷。對一些所謂的“特發性神經病變”患者的前瞻性研究發現，３０％～５０％的患者有ＩＧＴ，顯著高于同年齡普通人群。一項橫向研究資料顯示，結合病史、查體及震動閾值的測定發現，２７９例糖尿病患者中，２６％患者有神經病變；８９例ＩＧＴ患者中，１１．２％有神經病變；而在同年齡相匹配的５７７名正常對照者中，僅３．９％有神經病變。

     ＩＧＴ患者的神經病變表現與糖尿病早期神經病變相似，包括疼痛、麻木等感覺神經障礙及植物神經功能紊亂表現。一份對６６９例早期糖尿病患者神經病變的調查發現，６０％以上的患者有感覺神經癥狀，約４０％的患者有性無能，其他植物神經病變占３３％，但運動神經病變僅占１２％。大量臨床資料提示，早期神經病變主要涉及那些小的無髓鞘神經纖維病變，從而引起疼痛、溫度覺和植物神經紊亂癥狀。在對ＩＧＴ和早期糖尿病患者皮膚活檢的無髓鞘神經纖維的觀察發現，兩者有相同的神經纖維損傷和病理形態學變化。

     植物神經功能紊亂尤其是勃起功能障礙和心迷走神經功能障礙，是糖尿病早期神經損傷的常見癥狀。ＩＧＴ患者也有運動后心率異常，深呼吸后Ｒ－Ｒ延遲以及呼吸比率降低等心迷走神經功能異常表現，且較同年齡相匹配的正常對照者明顯增多。

     腎臟和視網膜病變 越來越多的資料顯示，ＩＧＴ患者也有腎臟和視網膜損傷。同神經病變一樣，在糖尿病早期，也有許多新診斷的糖尿病患者有糖尿病腎病和視網膜病變，提示這些并發癥可出現在糖調節異常的早期。

     大量研究資料顯示，ＩＧＴ患者有微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是預示以后出現明顯蛋白尿的一個早期指標，且與冠心病病死率有關。一份對５０００多名毛里亞人和歐洲人群的研究發現，２１％的糖尿病患者，１６％的ＩＧＴ患者有微量白蛋白尿，而僅４％的正常血糖人群出現微量白蛋白尿。我國解放軍３０１醫院也發現，ＩＧＴ患者微量白蛋白尿排出率顯著高于非糖尿病對照者。

     一些臨床研究資料也顯示，ＩＧＴ患者的視力敏銳度減退，對比敏感性降低。有研究發現，Ｐｉｍａ印第安ＩＧＴ患者的視網膜病變發生率較同年齡對照人群高近４倍。在南太平洋西薩摩亞群島，１０％的ＩＧＴ患者有視網膜病變，新診斷的糖尿病患者為１７％，而已知的糖尿病患者中４５％有視網膜病變。

    ＩＧＴ性血管并發癥的發病機制

     在ＩＧＴ所致血管并發癥的發生機制中，直接的代謝損傷、血管反應性改變以及內皮細胞功能受損等起了重要作用。然而，這些病理機制對不同的并發癥作用各不相同。例如，血管舒張反應性喪失所致的組織缺血，主要在小血管并發癥的發生中起更重要作用；而炎性動脈粥樣硬化形成和血栓溶解的減少，則與血栓形成和大血管并發癥如心肌梗死和卒中更有關；ＩＲ、游離脂肪酸和來自脂肪組織的炎性細胞因子，在慢性內皮細胞粥樣硬化和血栓形成方面較高血糖作用更明顯。這也許可以解釋為什么血糖正常的ＩＲ患者可以伴有一些大血管并發癥，特別是心肌梗死。但在非明顯高血糖情況下，ＩＲ伴微血管并發癥的原因不明，提示高血糖在減少小血管舒張性方面可能起了重要作用。最后，直接的組織代謝性損傷在微血管并發癥特別是神經病變上起了更重要作用。

     關于直接的高血糖損傷、ＩＲ效應、高胰島素血癥和血脂異常在并發癥上的病理生理作用有較大分歧，下面分別加以討論。

    胰島素抵抗

     ＩＲ以及代償性高胰島素血癥與代謝綜合征（ＭＳ）密切相關。ＭＳ常常伴有腹型肥胖、高血壓以及與血管病變有關的脂代謝紊亂。流行病學研究顯示，甚至在高血糖出現之前，ＩＲ患者常常表現有血管并發癥，同樣，有糖尿病家族史但血糖和血壓正常者，常常伴有ＮＯ依賴性大血管舒張反應性遲鈍。

     新近有研究顯示了為什么ＩＲ使內皮一氧化氮合酶ｅＮＯＳ活性降低。在最近一項對非糖尿病志愿人群的橫向研究中，Ｓｔｕｈｌｉｎｇｅｒ 等發現，ＩＲ程度與血漿非對稱性二甲基精氨酸的表達增加顯著相關，后者是ＮＯＳ抑制物，也是心肌梗死的一個危險因子。胰島素增敏劑羅格列酮可以降低非對稱性二甲基精氨酸水平，提示胰島素可能直接調節ＮＯＳ的活性。胰島素與內皮細胞表面的胰島素受體結合，通過ｅＮＯＳ誘導ＮＯ合成，并通過激活絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Ａｋｔ增加大鼠心肌ＮＯＳ磷酸化，從而增加心肌活力。這一作用可能因為高血糖和氨基己糖的增加使ｅＮＯＳ上的Ａｋｔ特異磷酸化位點糖基化而阻斷。然而，ＩＲ下的ｅＮＯＳ的磷酸化狀態尚無相關報道，也許還有其他胰島素調節ｅＮＯＳ活性的途徑存在。令人驚訝的是，抑制ｅＮＯＳ活性或ｅＮＯＳ基因敲除的小鼠可表現為ＩＲ。這些發現提示在血管組織中，胰島素與ＮＯ有復雜的調節關系。

     內皮細胞增殖也是與ＩＲ相關聯的異常有絲分裂結果。在ＩＲ的肥胖大鼠，雖然通過磷脂酰肌醇－３激酶Ａｋｔ途徑選擇性抑制了胰島素信號通路，但細胞分裂素活化蛋白激酶途徑依然存在，隨著高胰島素血癥的發展，細胞分裂素活化蛋白激酶活性增加，促進了血管內皮增殖。最后，ＮＯ獨立的血管損傷機制目前已被闡明，研究提示高血糖可通過蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）－二酰基甘油通路增強這一信號傳導作用。在人和動物實驗研究中，ＰＫＣ對血流狀態的改變，對大小血管的損傷基底膜的增厚和新生血管的形成起了直接作用。

    高血糖的其他代謝影響

     以上重點討論了血管調節異常和血管損傷，顯然高血糖及脂代謝紊亂所致的直接毒性作用和代謝損傷在ＩＧＴ并發癥的發生特別在神經病變中起了重要作用。由于神經軸索較長，需要能量較多，末梢神經特別容易遭受高血糖的直接代謝傷害。反應性氧化產物（ＲＯＳ）和糖基化終末產物（ＡＧＥｓ）對神經細胞有直接的毒害作用，因為在高血糖和多元醇通路情況下，ＡＧＥｓ產生增多，而ＡＧＥｓ促進蛋白質之間的異常共價交聯，影響蛋白質的結構和功能。ＡＧＥｓ通過減少軸突轉運和軸索變性而導致特異性神經損傷，ＡＧＥｓ所致的蛋白質之間的交聯在腎小球硬化、毛細血管基底膜增厚和小血管粥樣硬化和閉塞中也起了作用。線粒體電子傳遞缺陷所致的過氧化物增多是多元醇、ＰＫＣ、ＡＧＥ和氨基己糖通路介導的代謝損傷的關鍵因子。即使在血糖恢復正常的情況下，已導致的線粒體機能障礙也將使這種損傷繼續發展下去。

    ＩＧＴ的治療現狀及研究展望

     對ＩＧＴ患者的處理好壞決定了其轉歸和糖尿病患病率的高低。“糖尿病預防試驗”（ＤＰＰ）結果以及來自芬蘭和中國大慶的大量前瞻性研究表明，強化飲食和運動治療可以預防或延緩ＩＧＴ向糖尿病轉化的進程。ＤＰＰ結果顯示，飲食和運動治療甚至比藥物更能減少糖尿病的發生。與對照組相比，飲食運動組糖尿病危險性減少了５８％，而二甲雙胍治療組糖尿病危險性減少了３１％。而且飲食運動組更能使ＩＧＴ恢復到正常血糖。

     對于已明確有ＩＧＴ的患者，我們除進一步了解有無高血壓、脂質代謝紊亂以及可能的心血管疾病外，應根據ＤＰＰ的目標值，與營養科醫師一道指導患者的飲食和運動，使其減重５％～７％，增加有氧運動到每周１５０分鐘。此外，有必要進一步研究ＩＧＴ的自然進程，明確高血糖、ＩＲ和高胰島素血癥的直接代謝影響，研究生活方式和藥物干預治療對ＩＧＴ患者大血管和微血管并發癥的累積效應，以指導我們對ＩＧＴ患者的處理。