采用高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼開發(fā)的新型心血管支架，支架材料本身有無(wú)鎳和抗凝血等優(yōu)勢(shì)。

說(shuō)起醫(yī)用植入金屬材料，很多人可能會(huì)在第一時(shí)間想起用于骨折內(nèi)固定的鋼板和螺釘。目前應(yīng)用較多的是奧氏體不銹鋼。奧氏體不銹鋼無(wú)磁性、抗腐蝕性能好、易加工成形，它不僅被用于制作骨折內(nèi)固定器械，還被廣泛用于制作人工關(guān)節(jié)、各種齒冠、冠橋、固定支架、植入電極、人工心臟瓣膜等。但是，現(xiàn)在這些材料卻因其組分的原因還存在一定問(wèn)題。

近日，在國(guó)家“863”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中科院知識(shí)創(chuàng)新重要方向性項(xiàng)目以及省市方面的資助下，由中國(guó)科學(xué)院金屬研究所楊柯研究員領(lǐng)導(dǎo)的生物醫(yī)用材料與器件課題組取得了重要進(jìn)展。他們研發(fā)的新型醫(yī)用高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼在中國(guó)藥品生物制品檢定所通過(guò)了細(xì)胞毒性、溶血、致敏反應(yīng)、急性毒性試驗(yàn)、血栓試驗(yàn)及遺傳毒性等重要生物學(xué)性能檢驗(yàn)，并在廣州軍區(qū)總醫(yī)院完成了植入動(dòng)物試驗(yàn)研究。

讓人又愛又恨的鎳

在當(dāng)前被廣泛應(yīng)用的醫(yī)用奧氏體不銹鋼中，鎳是一種重要的合金化元素。楊柯說(shuō)：“它的主要作用是使不銹鋼形成穩(wěn)定的奧氏體結(jié)構(gòu)，從而改善不銹鋼的耐腐蝕性、可塑性、可焊接性和韌性等性能，穩(wěn)定的奧氏體結(jié)構(gòu)還可以使不銹鋼具備無(wú)磁性。醫(yī)用316L和317L奧氏體不銹鋼中的鎳含量要求在10%~14%，醫(yī)用304L不銹鋼中的鎳含量也在8%~10%。”

但是，鎳又是一種潛在的致敏因子，大量的臨床表現(xiàn)已經(jīng)證明，鎳及其化合物會(huì)對(duì)人類產(chǎn)生危害。其中最常見的損害是鎳接觸性皮炎，發(fā)病率較高，過(guò)敏性強(qiáng)者會(huì)發(fā)生濕疹。“當(dāng)與人體接觸時(shí)，鎳離子可通過(guò)毛孔和皮脂腺滲透到皮膚里面去，引起皮膚過(guò)敏發(fā)炎，其臨床表現(xiàn)為皮炎和濕疹。”楊柯說(shuō)道，“目前歐盟使用的1歐元和2歐元硬幣中鎳元素的釋放就可能使有鎳過(guò)敏傾向的人群的皮膚引起強(qiáng)烈的過(guò)敏反應(yīng)。”

更應(yīng)引起人們警惕的是：鎳離子在生物體內(nèi)富集還可能誘發(fā)毒性效應(yīng)，發(fā)生細(xì)胞破壞和發(fā)炎反應(yīng)，對(duì)生物體有致畸、致癌的危害性。而含鎳醫(yī)用金屬材料植入人體后，由于不可避免的腐蝕、磨損，鎳離子等金屬離子會(huì)釋放到臨近組織，易誘發(fā)過(guò)敏、感染等組織反應(yīng)，特別是對(duì)鎳過(guò)敏的患者尤為嚴(yán)重。著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（The Lancet）曾經(jīng)有報(bào)道指出，不銹鋼心血管支架中鎳、鉻和鉬等金屬離子釋放引起的過(guò)敏反應(yīng)可能是心血管支架再狹窄的間接原因之一。

正是由于鎳元素對(duì)人體的危害，許多國(guó)家對(duì)日用和醫(yī)用金屬材料中的鎳含量制定了越來(lái)越高的要求，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中所允許的最高鎳含量也越來(lái)越低。鑒于含鎳醫(yī)用金屬材料可能對(duì)人體健康造成的危害，專家建議最好的辦法就是嚴(yán)格禁止或限制各種直接接觸人體的金屬材料（如植入器件、牙科材料、首飾等）中的鎳含量。

以氮代鎳的科技攻關(guān)

楊柯課題組在醫(yī)用無(wú)鎳不銹鋼方面的研究從2000年就開始了。楊柯說(shuō)：“當(dāng)時(shí)的目標(biāo)是為了開發(fā)一種不銹鋼新材料，用于替代心血管支架用的醫(yī)用316L不銹鋼，并開發(fā)出新一代心血管支架。”

可是，任何一項(xiàng)新技術(shù)的探索都不是一帆風(fēng)順的。楊柯告訴記者：“在研究過(guò)程中遇到了很多科學(xué)問(wèn)題或技術(shù)難關(guān)需要我們解決。”

新型不銹鋼的研究開發(fā)思想是以氮元素代替鎳元素來(lái)穩(wěn)定不銹鋼的奧氏體結(jié)構(gòu)，由此帶來(lái)的主要科學(xué)問(wèn)題包括新型不銹鋼的化學(xué)成分優(yōu)化設(shè)計(jì)（特別是鋼中氮含量的優(yōu)化確定）、高氮不銹鋼的冶煉和加工、氮對(duì)不銹鋼生物相容性的影響規(guī)律及相關(guān)機(jī)理等。例如高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼相比傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼僅僅是成分上的差異，即摒棄了鎳而加入了氮，而奧氏體結(jié)構(gòu)未變，但其卻表現(xiàn)出更為優(yōu)良的血液相容性，是加氮的貢獻(xiàn)還是去鎳的影響，國(guó)內(nèi)外的研究者也沒有給出明確的結(jié)論。

通過(guò)幾年的研究，楊柯的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，首先是鎳的去除改善了不銹鋼的血液相容性，而隨著鋼中氮含量的提高，高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼的血液相容性也會(huì)逐漸提高。楊柯介紹說(shuō)：“我們還與東北大學(xué)材料與冶金學(xué)院的姜周華教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組合作，攻克了高氮不銹鋼的冶煉難題，獲得了化學(xué)成分合格的實(shí)驗(yàn)材料。”

據(jù)楊柯介紹，在研究中，他們還遇到了許多其他困難，例如在實(shí)驗(yàn)研究中需要大量的新鮮血液，由于現(xiàn)在國(guó)家對(duì)血液管制非常嚴(yán)格，提供之前需要反復(fù)檢測(cè)，致使他們得到的都是幾天后的陳舊血液，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。“為了保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性，保證大量的反復(fù)實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行，很多情況下是具體負(fù)責(zé)這個(gè)項(xiàng)目的任伊賓博士自愿獻(xiàn)血來(lái)完成實(shí)驗(yàn)，他已為這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)獻(xiàn)血10多次。”楊柯說(shuō)。

在楊柯團(tuán)隊(duì)研究開發(fā)過(guò)程中，相繼得到了國(guó)家“863”項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中科院知識(shí)創(chuàng)新重要方向性項(xiàng)目以及省市地方等方面的資助。“正是由于大量資金的支持，才使我們能夠開展大量的研究和測(cè)試工作，獲得了大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，并取得了最后的成功。”楊柯說(shuō)道。

期待2012年造福患者

目前，楊柯團(tuán)隊(duì)關(guān)于新型高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼的產(chǎn)品開發(fā)主要集中在骨科醫(yī)療器械和心血管支架。他們研制的新材料的細(xì)胞毒性、溶血、致敏反應(yīng)、急性毒性試驗(yàn)、血栓試驗(yàn)及遺傳毒性等生物安全性方面已經(jīng)在中國(guó)藥品生物制品檢定所通過(guò)了檢驗(yàn)。另外，采用無(wú)鎳奧氏體不銹鋼和醫(yī)用317L不銹鋼制作的微型骨板，也在廣州軍區(qū)總醫(yī)院使用新西蘭大白兔進(jìn)行了3個(gè)月的股骨骨折重建內(nèi)固定對(duì)比研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明無(wú)鎳奧氏體不銹鋼適宜用于加工骨板和骨螺釘?shù)葍?nèi)固定植入器件。楊柯透露，無(wú)鎳奧氏體不銹鋼心血管支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將在2010年上半年開始。

目前，國(guó)際上只有一家美國(guó)公司開發(fā)的醫(yī)用高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼和一家瑞典公司開發(fā)的加氮低鎳醫(yī)用奧氏體不銹鋼已經(jīng)在歐美市場(chǎng)得到大量應(yīng)用。而國(guó)內(nèi)目前只有中科院金屬研究所正在進(jìn)行醫(yī)用無(wú)鎳奧氏體不銹鋼及相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)工作，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并與國(guó)際水平相當(dāng)。

楊柯說(shuō)：“無(wú)鎳奧氏體不銹鋼植入器件開發(fā)在完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，還需要完成國(guó)家規(guī)定的臨床植入試驗(yàn)，然后才能獲得試生產(chǎn)許可，投入臨床應(yīng)用。由于臨床試驗(yàn)以及相應(yīng)產(chǎn)品審批的周期較長(zhǎng)，我們預(yù)計(jì)2011年開始臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取在2012年獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入。”

楊柯指出，隨著相關(guān)基礎(chǔ)性研究工作的不斷深入，醫(yī)用高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼在材料冶煉和加工工藝方面的日漸成熟，必將會(huì)推動(dòng)這一新型醫(yī)用不銹鋼的臨床應(yīng)用及發(fā)展。新型無(wú)鎳奧氏體不銹鋼在醫(yī)療器械、食品餐飲器械、首飾及其他與人體經(jīng)常接觸的不銹鋼產(chǎn)品方面都將會(huì)有很大的需求市場(chǎng)，并有可能逐步取代現(xiàn)有的含鎳醫(yī)用不銹鋼。