Nivolumab獲FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進(jìn)展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的治療

  

FDA對(duì)Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于CheckMate-142研究結(jié)果，該項(xiàng)研究證實(shí)Nivolumab用于既往經(jīng)過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的患者，客觀緩解率（ORR）可達(dá)28%（95%可信區(qū)間[CI]：17-42；15 / 53）^1，2。     

（普林斯頓，新澤西州，2017年8月1日）–美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)靜脈輸注Nivolumab用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療后疾病進(jìn)展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）成人或兒童（≥12歲）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者²。基于其在客觀緩解率及緩解持續(xù)時(shí)間方面的表現(xiàn)，FDA對(duì)Nivolumab這一新適應(yīng)癥進(jìn)行了加速審批，后續(xù)持續(xù)的批準(zhǔn)要基于確證性研究對(duì)于臨床獲益的驗(yàn)證。Nivolumab的推薦使用劑量為240 mg靜脈輸注，輸注時(shí)間不少于60分鐘，每?jī)芍芙o藥一次直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)²。在CheckMate -142研究中，曾接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的患者（53/74）對(duì)Nivolumab的治療反應(yīng)率為28% （95% CI：17-42；15/53）。達(dá)到完全緩解的患者比例為1.9%（1/53）；部分緩解的患者比例為26% （14/53）。在上述對(duì)Nivolumab治療有效的患者中，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間中位數(shù)未達(dá)到終點(diǎn)設(shè)定數(shù)值（2.8+-22.1+個(gè)月）²。在所有入組的患者中，對(duì)Nivolumab的治療反應(yīng)率為32% （95% CI：22-44；24/74）；完全緩解的患者比例為2.7% （2/74），部分緩解的患者比例為30% （22/74）²。   

關(guān)于Nivolumab的臨床應(yīng)用，FDA給出了以下警告和注意事項(xiàng)，可能引發(fā)的不良反應(yīng)包括與免疫介導(dǎo)相關(guān)的肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病、腎炎、腎功能不全，皮膚不良反應(yīng)、腦炎及其他；輸液反應(yīng)；胚胎-胎兒毒性²。   

“我們承諾致力于攻克難治性癌癥，今天Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)正是我們?yōu)閮冬F(xiàn)承諾邁出的重要一步，對(duì)于那些既往看來(lái)預(yù)后較差的患者，Nivolumab提供了一個(gè)新的治療選擇，”百時(shí)美施貴寶美國(guó)商務(wù)部總裁Chris Boerner博士表示，“FDA的該項(xiàng)批準(zhǔn)證明了我們?cè)谵D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和腫瘤預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物研究方面所做出的努力，這些工作可以幫助我們找到個(gè)體化的治療方法以滿足不同患者的需求。   

“具有dMMR或MSI-H腫瘤的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對(duì)常規(guī)化療的反應(yīng)性很差^3,4,5”，美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)員、南加州大學(xué)胃腸癌研究主任Heinz-Josef Lenz博士指出：“具有上述生物標(biāo)志物特征的腫瘤是免疫原性的，對(duì)這部分患者的治療極具挑戰(zhàn)。在免疫治療領(lǐng)域取得的進(jìn)展可以給MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供新的治療方案，這無(wú)疑是令人鼓舞的。”   

NCCN腫瘤臨床實(shí)踐指南（NCCN指南^?）推薦有結(jié)腸或直腸腫瘤病史的患者常規(guī)進(jìn)行MMR或MSI檢測(cè)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的患者則需要接受免疫治療。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)^?（NCCN^?）小組推薦將Nivolumab做為2A類(lèi)治療選擇，用于dMMR或MSI-H mCRC患者二線或三線治療⁷。

FDA對(duì)Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于其在腫瘤治療反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間方面的突出表現(xiàn)

CheckMate -142是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂設(shè)計(jì)的II期臨床研究，旨在評(píng)估Nivolumab對(duì)既往接受過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療并出現(xiàn)疾病進(jìn)展或耐受、局部確診為dMMR或MSI-H mCRC患者的療效^1，2。在該項(xiàng)研究中，共有74例患者接受Nivolumab治療（3mg/kg，靜脈注射，每?jī)芍埽?/span>Nivolumab的推薦劑量是240 mg靜脈輸注，輸注時(shí)間不少于60分鐘，每?jī)芍芙o藥一次直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)²。在上述74例患者中，有72%曾接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括ORR和緩解持續(xù)時(shí)間，由獨(dú)立的放射學(xué)審查委員會(huì)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1.1（RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)價(jià)。超過(guò)半數(shù)的患者（51%）存在BRAF基因（16%）和KRAS基因（35%）突變¹。

CheckMate -142研究結(jié)果顯示，在既往接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的dMMR或MSI-H mCRC患者中，Nivolumab治療ORR為28%（95%可信區(qū)間：17-42；15 / 53，達(dá)到完全緩解的患者比例為1.9%（1 / 53），達(dá)到部分緩解的患者比例為26%（14 / 53）。在上述對(duì)Nivolumab治療有效的患者中，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間中位數(shù)未達(dá)到終點(diǎn)設(shè)定數(shù)值（2.8+-22.1+個(gè)月）²。在所有入組的患者中，對(duì)Nivolumab的治療反應(yīng)率為32% （95% CI：22-44；24/74）；完全緩解的患者比例為2.7% （2/74），部分緩解的患者比例為30% （22/74）。應(yīng)答持續(xù)時(shí)間中位數(shù)未達(dá)到終點(diǎn)設(shè)定數(shù)值（1.4+-26.5+個(gè)月）²。CheckMate -142研究數(shù)據(jù)7月份在《Lancet Oncology》雜志上發(fā)表。  

“結(jié)直腸癌在美國(guó)常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型中排名第三，我們認(rèn)為對(duì)于那些dMMR或MSI-H mCRC患者需要進(jìn)行更多的研究、發(fā)現(xiàn)新的治療方法以滿足需求。Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)給適用人群帶來(lái)了更多希望，”結(jié)腸癌聯(lián)盟首席執(zhí)行官Michael Sapienza先生如是說(shuō)。 

主要安全性表現(xiàn)

接受Nivolumab單藥治療患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20%）為疲勞、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮膚瘙癢、腹瀉、惡心、乏力、咳嗽、呼吸困難、便秘、食欲下降、背痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、發(fā)熱。

關(guān)于dMMR或MSI-H 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（CRC）是在人體消化系統(tǒng)重要的組成部分——結(jié)腸或直腸發(fā)生的腫瘤。在美國(guó)，結(jié)直腸癌在常見(jiàn)腫瘤中排名第三，2017年，美國(guó)預(yù)計(jì)將有約135,000例新發(fā)結(jié)直腸癌病例，并將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因（包括男性和女性）。約有5%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者為dMMR或MSI-H亞型。

  在DNA復(fù)制過(guò)程當(dāng)中，當(dāng)負(fù)責(zé)修復(fù)錯(cuò)配基因的蛋白丟失或喪失功能時(shí)，錯(cuò)配修復(fù)缺陷發(fā)生并導(dǎo)致在CRC等類(lèi)型癌癥中出現(xiàn)MSI-H腫瘤。dMMR或MSI-H mCRC患者很難從傳統(tǒng)的化療中獲益，且通常預(yù)后很差。所有的mCRC患者均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行dMMR或 MSI-H 狀態(tài)的檢測(cè)。

（Nivolumab尚未在中國(guó)上市）

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