Nivolumab是首個且唯一一個在此適應(yīng)癥上獲FDA批準的免疫腫瘤藥物；此次加速批準基于其在這類患者中的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間

 

CheckMate-040這一關(guān)鍵研究在合并或不合并活動性乙肝或丙肝感染、以及不同PD-L1表達水平的患者中評估Nivolumab的作用^1,2,3

 

肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌，其發(fā)病率正在逐漸升高⁴

 

 

（2017年9月22日，美國新澤西州普林斯頓） - 百時美施貴寶公司（紐約證交所代碼：BMY）今日公布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準Nivolumab靜脈注射劑用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌（HCC）患者。¹由于Nivolumab出色的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間，獲得了快速審評資格并獲批該適應(yīng)癥。¹這一適應(yīng)癥的持續(xù)批準將取決于后續(xù)確認性試驗中能否證實并明確臨床獲益。在CheckMate-040臨床研究中，14.3%^*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治療后出現(xiàn)緩解。完全緩解率為1.9%（3/154），部分緩解率為12.3%（19/154）。¹在獲得緩解的患者中（n=22），緩解時間范圍為3.2至38.2+個月，91%的患者緩解時間達6個月或更長，55%的患者緩解時間達12個月或更長。¹

Nivolumab相關(guān)的警告與注意事項包括：免疫介導(dǎo)的非感染性肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病、腎炎和腎功能不全、皮膚不良反應(yīng)、腦炎、其他不良反應(yīng)；輸液反應(yīng)；胚胎胎兒毒性等。¹

“能夠讓晚期HCC患者也享受到腫瘤免疫治療帶來的有臨床意義的緩解效果，令我們深感自豪，在過去很長時間里，晚期HCC患者的治療選擇非常有限。”百時美施貴寶美國市場部總裁Chris Boerner表示，“今天的獲批消息標志著我們在踐行公司使命的道路上又邁出了重要一步，即通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)來解決急迫的未滿足的治療需求。”

在美國，肝癌帶來了嚴重的疾病負擔，且預(yù)計在未來幾十年內(nèi)該負擔將繼續(xù)增加。^5,6近期在《CA：臨床醫(yī)師癌癥雜志》上刊登的美國癌癥協(xié)會（ACS）報告指出，肝癌死亡率增加速度快于其他任何一種癌癥，是上世紀80年代中期的兩倍。⁵

“不幸的是，大多數(shù)HCC患者在診斷時已經(jīng)處于晚期，不適合接受根治性手術(shù)。”圣路易斯大學(xué)肝病中心副院長、肝病科主任Adrian M. Di Bisceglie博士稱。“此前系統(tǒng)性治療無效的晚期HCC患者需要有更多的治療選擇。”

肝細胞癌通常在晚期才被診斷出來，而此時治療選擇非常有限。索拉非尼治療不耐受或治療后進展的患者存在較高的未滿足需求。^5,7,8

“近些年，越來越多的人開始關(guān)注腫瘤免疫治療相關(guān)信息和最新進展，以便為晚期肝癌患者提供新的治療選擇，”南加州大學(xué)（USC）凱克醫(yī)學(xué)院、USC諾里斯綜合癌癥中心I期臨床試驗項目主管、臨床醫(yī)學(xué)副教授、首席研究者Anthony B. El-Khoueiry博士認為。“Nivolumab的獲批為我們提供了一種令人鼓舞的治療方法，是一些接受過系統(tǒng)性治療的HCC患者的新治療選擇。”

 

獲批基于顯著的總緩解率與緩解持續(xù)時間

CheckMate-040研究是一項1/2期開放、多中心、單臂研究，評估Nivolumab在索拉非尼治療后進展或不耐受的HCC患者中的作用。^1,9在此項研究中，共有154例患者接受Nivolumab 3mg/kg靜脈給藥，每2周一次。¹ 推薦給藥劑量為每2周一次靜脈滴注240 mg，輸液時間不少于60分鐘，治療至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。¹療效結(jié)果評估包括確認的總緩解率（由設(shè)盲的獨立中心評估，使用RECIST 1.1版或HCC改良RECIST標準）和緩解持續(xù)時間。¹參與本研究的患者中位年齡為63歲（范圍：19-81），所有患者此前均接受過索拉非尼治療，19%的患者曾接受過兩種或以上的系統(tǒng)性治療。¹入組條件不限制患者的PD-L1表達水平，也不限制是否有活動性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染。^1,2,3 今年6月召開的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）2017大會上曾公布了CheckMate-040臨床研究數(shù)據(jù)。

在CheckMate-040研究中，14.3%^*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治療后緩解。患者的完全緩解率為1.9%（3/154），部分緩解率為12.3%（19/154）。¹在所有緩解的患者中（n=22），緩解時間范圍為3.2至38.2+個月，91%的患者緩解時間達6個月或更長，55%的患者緩解時間達12個月或更長。¹

達到緩解的中位時間為2.8個月（范圍：1.2-7.0）。²根據(jù)改良RECIST標準評估的總緩解率為18.2%（95% CI: 12.4-25.2; 28/154），¹完全緩解率為3.2%（5/154）；部分緩解率為14.9%（23/154）。¹在PD-L1表達水平各異的患者中均觀察到緩解。²

Yes! Beat Liver Tumors組織（“加油！擊敗肝癌”組織）聯(lián)合創(chuàng)始人Suzanne Lindley表示：“我發(fā)起這項擊敗肝癌的活動，是因為我親身體會過肝癌對患者及其親友帶來的嚴重影響。在我看來，大眾對肝細胞癌的認識與這種疾病造成的影響并不相稱。此次獲批的消息為存在極高未滿足醫(yī)療需求的肝癌患者帶來了一線曙光與希望。”

 

主要安全性特征

在CheckMate-040研究中，在154例使用索拉非尼治療后進展或不耐受的HCC和Child-Pugh A級肝硬化患者亞組中評估了Nivolumab的安全性。¹要求患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）不超過正常范圍上限的5倍，總膽紅素低于3 mg/dL。¹Nivolumab暴露的中位持續(xù)時間為6個月。分別有18%（27/154）和11%（16/154）的患者在Nivolumab治療后出現(xiàn)3/4級AST升高和ALT升高，7%（11/154）的患者出現(xiàn)3/4級膽紅素升高。5%（8/154）的患者出現(xiàn)需要使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的免疫介導(dǎo)性肝炎。¹49%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。有至少2%的患者出現(xiàn)的最常見嚴重不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹水、背痛、一般健康狀況惡化、腹痛和肺炎。² 接受Nivolumab治療的患者（n=154）中最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為乏力（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（34%）、瘙癢（27%）、腹瀉（27%）、皮疹（26%）、咳嗽（23%）和食欲下降（22%）。² 11%的患者因不良反應(yīng)停止Nivoluamb治療，32%的患者因不良反應(yīng)延遲給藥。²

 

關(guān)于肝細胞癌

肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，也是美國增長最快的癌癥死亡原因。^3,5,10自1980年以來，美國肝癌發(fā)病率增長3倍以上。³據(jù)估計，今年美國總計約有4.1萬新發(fā)肝癌和肝內(nèi)膽管癌患者，2.9萬人因這些疾病死亡。¹⁰大多數(shù)肝癌是乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染所致，慢性HBV或HCV感染成為了肝癌最常見的危險因素。^10,11然而，可以預(yù)見在未來，美國肝癌發(fā)病率升高的原因還包括日益增加的代謝綜合征和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。^12,13

 

適應(yīng)癥

Nivolumab可用于治療此前使用過索拉非尼的肝細胞癌（HCC）患者。由于Nivolumab出色的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間，獲得了快速審評資格并獲批該適應(yīng)癥。這一適應(yīng)癥的持續(xù)批準將取決于后續(xù)確認性試驗中能否證實并明確其臨床獲益。

 

關(guān)于Nivolumab臨床開發(fā)項目

百時美施貴寶全球開發(fā)項目以免疫腫瘤學(xué)研究為基礎(chǔ)，針對多種腫瘤類型，包括多項不同階段（含III期）的Nivolumab的臨床研究。截至目前，Nivolumab臨床開發(fā)項目已入組超過25,000位患者。

（Nivolumab和Ipilimumab尚未在中國上市）