在CheckMate-227 III期臨床研究中，一線使用聯(lián)合治療可使高TMB（≥10 mut/Mb）的非小細(xì)胞肺癌患者一年無進(jìn)展生存率是化療組3倍以上（聯(lián)合治療和化療組分別為43%和13%）

聯(lián)合治療組總體緩解率（45.3%）和化療組（26.9%）相比提高近2倍；聯(lián)合治療組的緩解患者中68%在一年時(shí)仍持續(xù)緩解（化療組該比例為25%）

nivolumab與低劑量ipilimumab聯(lián)合治療組的3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為31%，化療組為36%

（美國(guó)新澤西州普林斯頓，2018年4月16日）- 百時(shí)美施貴寶（紐約證券交易所代碼：BMY）今日公布了一項(xiàng)名為CheckMate-227的關(guān)鍵III期臨床研究的初步結(jié)果，該研究評(píng)估了nivolumab（納武利尤單抗）3 mg/kg聯(lián)合低劑量ipilimumab（1 mg/kg）用于高腫瘤突變負(fù)荷（TMB≥10個(gè)突變/Mb）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的情況。該研究中，聯(lián)合治療與化療相比在共同主要終點(diǎn)之一的無進(jìn)展生存期（PFS）方面具有顯著獲益（HR=0.58； 97.5% CI: 0.41-0.81; p=0.0002）。在各PD-L1表達(dá)水平、鱗癌和非鱗癌組織學(xué)類型中均觀察到PFS獲益。此外，基于一項(xiàng)早期的描述性分析，在TMB ≥10 個(gè)突變/Mb的患者中，與化療相比，聯(lián)合治療組觀察到的總生存獲益令人鼓舞 (HR 0.79; 95% CI: 0.56 -1.10)。

“CheckMate-227研究是首個(gè)證實(shí)兩種免疫腫瘤藥物一線聯(lián)合能夠使高TMB的NSCLC患者獲益的III期臨床研究，具有重要的價(jià)值。”紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心腫瘤內(nèi)科專家、該試驗(yàn)研究者、醫(yī)學(xué)博士Matthew D. Hellmann指出。“該結(jié)果表明，在TMB≥10 個(gè)突變/mb的NSCLC患者中，與化療相比，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合一線治療能夠提供較高、深度且持久的應(yīng)答。這項(xiàng)研究也證明了在肺癌患者中可通過分子檢測(cè)來明確潛在的生物標(biāo)志物。”

今天，這些數(shù)據(jù)于芝加哥舉辦的2018美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上通過官方媒體發(fā)布（LBA摘要編號(hào)CT077）。詳細(xì)研究結(jié)果將于美國(guó)中部時(shí)間上午11：35-11：55在“全體大會(huì)-免疫治療聯(lián)合療法：肺癌前線治療”環(huán)節(jié)公布，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》將同步刊登研究結(jié)果。

“肺癌是具有諸多亞型的復(fù)雜疾病，因此對(duì)肺癌采取更加精準(zhǔn)的治療方法有非常重要的意義，”百時(shí)美施貴寶胸部腫瘤開發(fā)負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士Sabine Maier指出。“我們證實(shí)了TMB是重要的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，有助于篩選出那些能夠從nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab一線治療中獲得具有臨床意義的無進(jìn)展生存獲益的肺癌患者，這些患者將有無需化療的治療選擇。這些結(jié)果也再次彰顯了我們的目標(biāo)，即通過領(lǐng)先的轉(zhuǎn)化研究能力深入了解每類患者的情況。”

聯(lián)合治療組3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件分別為皮膚反應(yīng)(34%)，內(nèi)分泌 (23%)，胃腸道(18%)，肝臟 (15%)，肺部 (8%)，過敏 (4%) 和 腎臟(4%) 事件。總體上，聯(lián)合治療組和化療組的治療相關(guān)死亡發(fā)生率均為1%。

AACR 2018大會(huì)上公布的CheckMate-227研究的其他數(shù)據(jù)

AACR 2018大會(huì)上公布的CheckMate-227其他數(shù)據(jù)包括對(duì)TMB≥10個(gè)突變/Mb患者按其PD-L1表達(dá)情況進(jìn)行的亞組分析。該分析顯示，與化療相比，聯(lián)合治療顯著提高PD-L1≥1%患者（HR=0.62; 95% CI: 0.44- 0.88）和PD-L1 < 1%患者（HR=0.48; 95% CI: 0.27- 0.85）的PFS。在鱗癌（HR=0.63; 95% CI: 0.39- 1.04）和非鱗癌組織學(xué)類型（HR=0.55; 95% CI: 0.38- 0.80）中均觀察到nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療與化療相比的獲益。

作為次要終點(diǎn)，本研究還評(píng)估了與化療相比，nivolumab在TMB ≥13 突變/Mb和  PD-L1表達(dá)≥1%患者中的PFS。未觀察到nivolumab單藥治療的PFS獲益改善（HR 0.95; 97.5% CI: 0.61-1.48; p=0.7776）。

關(guān)于CheckMate-227研究

CheckMate-227是一項(xiàng)開放性III期臨床研究，評(píng)估了基于nivolumab的治療方案與含鉑雙藥化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（包括鱗癌和非鱗癌患者）一線治療的療效和安全性。該研究共分為下列3個(gè)部分：

·         1a部分：在PD-L1表達(dá)的腫瘤患者中，評(píng)估與化療相比，nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab以及nivolumab單藥治療的療效

·         1b部分：在不表達(dá)PD-L1狀態(tài)的腫瘤患者中，評(píng)估與化療相比，nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab，以及nivolumab聯(lián)合化療的療效

·         第2部分：在不考慮PD-L1或TMB狀態(tài)的廣泛患者群中比較nivolumab聯(lián)合化療對(duì)比化療的療效

研究第一部分在評(píng)估nivolumab聯(lián)合ipilimumab（與化療比較）時(shí)共有兩個(gè)主要終點(diǎn)：一個(gè)是具有PD-L1表達(dá)的腫瘤患者的總生存（OS，在1a部分評(píng)估），另一個(gè)主要終點(diǎn)是高腫瘤突變負(fù)荷（TMB > 10個(gè)突變/Mb，無論PD-L1表達(dá)情況如何）患者的無進(jìn)展生存期（PFS，在1a和1b部分評(píng)估）。第二部分的主要終點(diǎn)是OS。

在進(jìn)行TMB評(píng)估的患者群中，對(duì)次要終點(diǎn)進(jìn)行了分層分析：對(duì)TMB ≥13個(gè)突變/Mb 和  PD-L1 表達(dá)≥1%的患者，評(píng)估了nivolumab單藥與化療相比的PFS，對(duì)TMB ≥10個(gè)突變/Mb的患者，評(píng)估了nivolumab聯(lián)合ipilimumab與化療相比的OS。基于此統(tǒng)計(jì)分層，在TMB ≥10個(gè)突變/Mb的患者中，對(duì)nivolumab聯(lián)合ipilimumab與化療相比的OS為描述性分析。

在研究第一部分，患者被隨機(jī)（1：1：1）分為三組：nivolumab（3 mg/kg每2周給藥）聯(lián)合低劑量ipilimumab（1 mg/kg，每6周給藥）組，基于組織學(xué)類型選擇的含鉑雙藥化療組（每3周，總共不超過4個(gè)周期），nivolumab 240 mg （每2周，1a部分）或nivolumab 360 mg聯(lián)合基于組織學(xué)類型選擇的含鉑雙藥化療（每3周，總共不超過4個(gè)周期）加nivolumab單藥維持治療組（1b部分）。

在第一部分所有隨機(jī)的患者（N=1,739）中，1,004（58%）具有有效的TMB數(shù)據(jù)可供基于TMB的療效分析使用。在所有TMB可評(píng)估患者中，444（44%）例患者的TMB≥10 個(gè)突變/Mb，其中包括被隨機(jī)分入nivolumab聯(lián)合ipilimumab組的139例患者和被隨機(jī)分入化療組的160例患者。在研究中使用經(jīng)過驗(yàn)證的FoundationOne CDx檢測(cè)法評(píng)估TMB。

關(guān)于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）

腫瘤細(xì)胞的突變會(huì)隨時(shí)間推移而不斷蓄積，這種現(xiàn)象在正常細(xì)胞中是看不到的。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是一種定量的生物標(biāo)志物，它反映了腫瘤細(xì)胞所攜帶的突變總數(shù)。具有高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗癌T細(xì)胞的增生和抗腫瘤反應(yīng)。TMB是一種生物標(biāo)志物，可以幫助預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的響應(yīng)。

百時(shí)美施貴寶與免疫腫瘤(I-O)：推進(jìn)腫瘤研究的發(fā)展

在百時(shí)美施貴寶，一切以患者為中心是我們行事的宗旨。未來，我們致力于通過研究和開發(fā)革命性的免疫腫瘤（I-O）治療藥物來幫助難治癌癥患者提升潛在的治療效果。

憑借廣泛的在研化合物和已獲批產(chǎn)品，我們始終引領(lǐng)著對(duì)I-O治療的科學(xué)探索。我們的在研項(xiàng)目致力于通過差異化的臨床研究聚焦廣泛的患者群體，目前已有針對(duì)不同免疫系統(tǒng)通路的24種分子進(jìn)入臨床研發(fā)階段，涉及超過50種腫瘤類型。深厚的專業(yè)知識(shí)和創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)使我們引領(lǐng)了I-O與I-O、I-O與化療、I-O與靶向治療以及I-O與放療聯(lián)合在多種腫瘤領(lǐng)域的治療，并有望帶來亟需的新一輪療法。基于領(lǐng)先的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究能力，我們還將繼續(xù)在免疫生物學(xué)研究領(lǐng)域孜孜以求，探索包括PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR和LAG-3在內(nèi)的一系列潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為更多癌癥患者帶來獲益。

要實(shí)現(xiàn)我們的承諾，讓更多患者受益于I-O治療，除自身的不斷創(chuàng)新外，還需要與業(yè)內(nèi)的專家緊密合作。百時(shí)美施貴寶與學(xué)術(shù)界、政府、利益相關(guān)方以及生物技術(shù)公司一起努力，以期實(shí)現(xiàn)一個(gè)共同的目標(biāo)：在臨床實(shí)踐中提供新的治療方案。

關(guān)于納武利尤單抗（nivolumab）

nivolumab是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，獨(dú)特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)來幫助機(jī)體恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種通過利用人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的特性，使nivolumab已成為多種腫瘤類型的重要治療選擇。

基于百時(shí)美施貴寶在I-O治療領(lǐng)域的科學(xué)專長(zhǎng)，nivolumab擁有全球領(lǐng)先的研發(fā)項(xiàng)目，涵蓋多種腫瘤類型的各期臨床試驗(yàn)，包括III期臨床試驗(yàn)。截至目前，nivolumab的臨床研發(fā)項(xiàng)目已有超過25,000名患者入組。nivolumab的臨床試驗(yàn)有助于加深理解生物標(biāo)志物對(duì)患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識(shí)別不同PD-L1表達(dá)水平的患者如何能夠從nivolumab中獲益。

2014年7月，nivolumab成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，目前nivolumab已在超過60個(gè)地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國(guó)、歐盟和日本。2015年10月，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療黑色素瘤成為首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤（I-O）藥物聯(lián)合療法，目前已在超過50個(gè)地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國(guó)和歐盟。

（nivolumab和ipilimumab尚未在中國(guó)上市）