隨著今年CSCO大會上一個個亮眼數據的公布，CSCO“立足中國，擁抱創新”這一初衷也得到了充分詮釋。此次大會迎來破解“中國難題”的好消息 —— 胃癌免疫治療中國實踐報佳績。ATTRACTION-2研究中國臺灣地區人群亞組分析詳細結果證明，納武利尤單抗可為中國晚期胃癌或胃食管連接癌患者帶來顯著的三線及后線治療生存獲益。會議期間，【腫瘤資訊】特邀浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院副院長潘宏銘教授針對該結果進行深度解析。

專家簡介

潘宏銘 教授 
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 副院長
教授、博導、博士后合作導師
腫瘤內科主任，主任醫師
國家新藥審評專家
衛健委合理用藥專家委員會委員
衛健委胃癌診治規范制定專家
中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會候任主委
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
中國腫瘤營養治療專家委員會主任委員
浙江省腫瘤靶向治療技術指導中心主任

ATTRACTION-2研究中國臺灣地區亞組數據顯示，納武利尤單抗的療效和安全性結果與整體人群數據基本一致。與安慰劑組相較，納武利尤單抗組實現了長期生存“質”的飛躍：

• 納武利尤單抗組相較安慰劑組，1年與2年生存率分別為20% VS 0%與10% VS 0%；

• 納武利尤單抗組中位總生存期為5.06個月，安慰劑組為4.11個月；

• 值得一提的是，納武利尤單抗組相比安慰劑組的總生存期風險比為0.49，即降低51%死亡風險。

歷經多年探索，終于“胃”來已來。潘宏銘教授在采訪中指出，今年4月，新版CSCO胃癌診療指南提升了對PD-1抑制劑的推薦等級，這并非易事，ATTRACTION-2研究在其中有著重要的貢獻。中國臺灣和中國大陸同根同種、血濃于水，基于該研究中的中國臺灣地區亞組研究結果，希望用于胃癌三線治療的免疫治療藥物能夠盡快獲批，為更多胃癌患者帶來福音。

力解中國難題 深挖中國數據

胃癌在中國發病率高、疾病分期晚、且治療手段有限，治療需求遠未被滿足。

正因如此，免疫治療表現出的中國人群生存獲益才顯得尤為重要。在針對亞洲胃癌患者進行的III期多中心ATTRACTION-2研究中，來自日本、韓國與中國臺灣的493位既往至少二線化療失敗或不耐受的晚期胃或胃食管結合部癌患者接受納武利尤單抗單藥治療，以長期生存獲益結果證實了免疫治療的有效性。

此次亞組分析結果則進一步明確了免疫治療給中國晚期胃或胃食管結合部癌患者帶來的生存獲益。47位以2：1比例隨機分配接受納武利尤單抗或安慰劑治療的中國臺灣地區人群亞組治療情況顯示：

• 納武利尤單抗組與安慰劑組中位生存期分別為5.06個月和4.11個月；

• 與安慰劑組相比，納武利尤單抗組死亡風險下降51%（HR=0.49，95%CI （0.24-0.99），p=0.0222 ）；

• 納武利尤單抗組與安慰劑組1年OS率為20%與0％；

• 納武利尤單抗組2年OS率仍有10％，可見納武利尤單抗針對有效人群體現出了免疫治療獨特的“生存拖尾”效應 。

ATTRACTION-2研究中國臺灣人群OS數據

在腫瘤緩解方面，納武利尤單抗治療達到12.5%的客觀緩解率（ORR），其中包含1例（4.2%）完全緩解（CR）、2例（8.3%）部分緩解（PR），而安慰劑組的ORR為0%。兩組的疾病控制率（DCR）分別為41.7%和27.3%1，與總體數據基本一致。此外，就腫瘤負荷情況而言，納武利尤單抗組有達31.6%的患者腫瘤負荷較基線時減少≥30%1，而安慰劑組這一數值為0。

安全性方面，中國臺灣地區亞組數據與整體人群數據基本相符，3-4級嚴重治療相關不良事件比率較低（12.5%）1，整體可控可管理。

一載免疫起航 二載續寫輝煌

早在本次中國臺灣人群的數據報告之前，這項始于2014年的晚期胃癌免疫治療“破冰”研究就已經實現了多個突破。

2017年，ATTRACTION-2研究1年隨訪結果公布，納武利尤單抗用于三線及后線晚期胃癌及胃食管結合部癌治療的有效性得以證實，死亡風險降低37%，1年生存率提高2倍（26.2% vs 10.9%），ORR（11% vs 0%）及中位OS（5.3個月 vs 4.1個月） 較安慰劑均有明顯改善；且在納武利尤單抗治療有效的患者中，中位緩解持續時間長達9.53個月2。而在安全性方面，整體不良事件發生率在可控范圍內，嚴重治療相關不良事件發生率較低。基于此項研究結果，胃癌免疫治療發展正式“起航”。

2018年ATTRACTION-2研究隨訪結果更新，納武利尤單抗2年OS率達安慰劑組的3倍（10.6% vs 3.2%）。更值得注意的是，2年隨訪發現，納武利尤單抗組中出現了3例CR患者，其中2例患者經檢測為微衛星穩定（MSS）性胃癌患者；進一步分析納武利尤單抗治療CR與PR患者亞組數據，中位OS為26.61個月，1年OS率達87.1%，2年OS率亦達61.3% 。而換另一角度來看，納武利尤單抗組中生存期超過2年的患者中有65.5%（19/29）獲得CR或PR。可以看出，納武利尤單抗用于晚期胃癌治療的有效性與生存獲益毋庸置疑，尤其在有效應答的患者中，甚至可取得高比率的腫瘤緩解與長期生存。

ATTRACTION-2研究2年隨訪CR+PR患者OS數據

除此之外，2年隨訪數據也證實了納武利尤單抗治療的安全性。試驗組治療相關不良事件大多在前3個月內出現，多為皮膚反應和胃腸道等輕度副反應，后續不良事件發生率較低，且無新的治療相關不良事件發生。

基于該研究結果，納武利尤單抗成為全球首個獲批胃癌適應癥的免疫腫瘤治療藥物。誠然，作為高度異質性空腔臟器癌癥的創新治療手段，胃癌的免疫治療發展起步較晚；而開拓性探索研究ATTRACTION-2從三線以及后線治療出發，奠定了PD-1抑制劑治療晚期胃癌的良好基礎，更推進了胃癌免疫治療研究的全面繁榮壯大。

精準聯合共書未來 更多突破始自東方

目光回到中國，以ATTRACTION-2研究領銜的胃癌免疫治療關鍵性數據為依據，在2019年中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療新版指南中，免疫治療的更新成為最大亮點之一：單藥PD-1抑制劑的推薦由Ⅲ級提升為Ⅱ級，證據級別升為1B類。隨著中國人群數據的公布，未來，在我國晚期胃癌治療的困境中，納武利尤單抗有望“狂瀾力挽”，在生存獲益上取得新突破。

從東方到西方，從后線到前線，從單藥到聯合，納武利尤單抗的胃癌探索一路穩扎穩打。自ATTRACTION-2研究“點燃”免疫治療在胃癌領域的“星星之火”，并一舉奠定了免疫治療用于亞洲晚期胃癌患者治療的地位之后，CheckMate-032研究實現了胃癌免疫治療在歐美人群中的療效探索，更開啟了免疫聯合免疫方案在晚期胃癌領域的可行性探索，納武利尤單抗單藥及免疫聯合方案在胃癌二線治療的療效已被初步證實，并顯示了能夠推向更前階段治療的潛力。如今，包含中國人群樣本的一線探索也正在進行中。

今年，CSCO大會的主題為“創新精準研究 探索智慧醫療”。而推進腫瘤標記物篩選，精選合適人群提高療效，同樣也是胃癌免疫治療未來發展的另一大主流方向。在目前常用的PD-L1、MSI-H/dMMR、EBV指標之外，潘宏銘教授還提到，近期中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭研究發現，TMB（POLE或POLD1）是晚期胃癌患者接受PD-1抑制劑治療的潛在療效預測標志物，其比PD-L1表達更能有效地區分生存獲益人群，這為未來晚期胃癌免疫治療臨床研究的設計及臨床上選擇可能從免疫治療獲益的胃癌患者提供了重要依據。

事實上，目前放眼世界各大指南所納入的中國元素，在腫瘤領域僅占到1% 。隨著免疫腫瘤治療在消化道癌癥領域的深入，從肝癌CheckMate -040研究到胃癌ATTRACTION-2研究中國人群亞組數據的先后披露并展現生存希望，到基于中國人群獲益的免疫治療生物標記物的研究突破，日后國際腫瘤治療舞臺上的中國特色將逐步提升與發展。而更多的前沿發現也有望始于東方，以“對癥下藥”率先破解中國“難題”。

*目前，納武利尤單抗尚未在中國獲批胃癌適應證。

參考文獻

[1] Chao Y, Chen JS, Yeh KH, et al. Nivolumab in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a Taiwaness Subgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. GEST (2019) Annual Meeting.

[2] Kang Y K , Boku N , Satoh T , et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet (London, England), 2017, 390(10111):2461.

[3] SATOH T, CHEN L T, KANG Y K, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data[R]. 2018 ESMO Abstract 617PD.

[4] 詹啟敏，邁向精準醫學，“達沃斯世界經濟論壇”主旨報告，2018