劉凌翔 劉平 黃普文 殷詠梅 王榕生 穆慶霞 盧凱華 束永前 （南京醫科大學第一附屬醫院 210029）

【摘要】 目的　比較奧沙利鉑（L-OHP）、亞葉酸鈣（LV）聯合替加氟注射液與FOLFOX4方案（L-OHP、LV聯合靜脈維持氟脲嘧啶）治療進展期結直腸癌的療效和毒副作用。方法  將病理檢查確診的60例進展期結直腸癌患者隨機分成兩組，L-OHP、LV聯合替加氟注射液組（A組）30例，L-OHP、LV聯合5-FU組（B組）30例。 結果　A組總有效率為39.3%，中位生存期 11.6個月，中位無進展生存期9.5個月。B組有效率為48.1%，中位生存期12.1個月，中位無進展生存期9.4個月。兩組間無顯著差異（P>0.05）。A組治療期間的PS評分高于B組（P<0.001）。兩組毒副作用未見明顯差異。結論   奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合替加氟注射液與FOLFOX4方案治療進展期結直腸癌，療效和毒性相似。應用前者，患者生活質量較高，值得進一步研究。
【關鍵詞】　結直腸癌  奧沙利鉑  替加氟注射液
Tegafur combined with  oxaliplatin for  advanced  colorectal  cancer： a  randomized  controlled  study
LIU Ling-xiang, LIU Ping, HUANG Pu-wen, et al. Cancer Biotherapy Center,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu 210029 China.
【Abstract】Objective   To determine the activity and side-effect of tegarfur injection combined with L-OHP and 5-FU, comparing with FOLFOX4 as the therapy for advanced colorectal cancer . Methods  60 patient  s, proved pathologically, were divided into 2 groups at random. Group A received the intravenous adminis  tration of tegafur， leucovorin and L-OHP. FOLFOX4 was applied in the group B. Results   The response rate was 39.3% in the group A,  while median time to progression was 9.5 months with median survival time of 11.6 months. In the group B, the response rate was 48.1% and median time to progression was 9.4 months with median survival time of 12.1 months. No significant differences were found between treatme nt arms in curative effect, survival time and side effect. (P>0.05). With respect to QOL, the group A acguved higher PS than B during treatment. (P<0.001).  Conclusion  The intravenous administration of tegafur, leucovorin and L-OHP is a well-tolerated,  effective, and feasible schedule for advanced colorectal cancer that yields comparable efficacy and side effect compared with FOLFOX4.  Meanwhile,  the former improv es their  QOL  when treated with chemotherapy.  So prospective trials are warranted to be worth.
【Key Words】 Colorectal cancer；Oxaliplatin；Tegafur injection 
 
　　進展期結直腸癌主要治療手段為化療。2005年美國NCCN指南中一、二和三線方案均將FOLFOX（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和靜脈維持氟脲嘧啶）作為推薦方案之一[1]。 近年來，有作者以氟脲嘧啶（5-FU）衍生物代替靜脈維持5-FU，取得了較好療效[2]。但兩組方案的隨機對照臨床研究尚未見深入報道。
　　我中心自2002年11月起，將60例進展期結直腸癌患者應用隨機數字編號法分成2組，分別采用奧沙利鉑（L-OHP）、亞葉酸鈣（LV）聯合替加氟注射液（商品名：方克）與FOLFOX4方案（L-OHP、LV聯合靜脈維持5-FU）治療進展期結直腸癌，觀察臨床療效和毒性反應，現報告如下。

1 材料與方法
　　1.1 一般資料
　　　　1.1.1 入組標準 經病理學診斷的結直腸癌；年齡18～70歲，Karnof -sky評分≥60分，預計生存期＞3個月；心、肝、腎功能及血象正常；復治患者均未用過奧沙利鉑和氟脲嘧啶；未手術者確診后即開始化療，手術切除的患者在術后3～4周內開始化療；有可測量的臨床和CT觀察指標；按照完全隨機化設計分為A組（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合替加氟注射液）和B組（奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合靜脈維持氟脲嘧啶）。
　　　　1.1.2 入組情況
　　　　A組：30例，其中男性22例，女性8例，男女之比為2.75：1。年齡26～64歲，中位年齡51歲。卡氏評分(68.33±7.91)分。其中管狀腺癌15例，乳頭狀腺癌12例，未分化癌2例，腺鱗癌1例。結腸癌19例，直腸癌11例。肝轉移11例，腹腔淋巴結轉移8例，腹水17例。曾行根治性手術者9例，姑息性手術者12例，遠處轉移而不能手術者9例。初治8例，復治22例。臨床分期采用UICC結直腸癌TNM分期，Ⅲ期10例，Ⅳ期20例。可評價療效28例，可評價毒性作用29例。
　　　　B組：30例，其中男23例，女7例，男女之比為3.29：1。年齡28～67歲，中位年齡48歲。卡氏評分(69.0±7.59)分。管狀腺癌18例，乳頭狀腺癌11例，未分化癌1例。結腸癌20例，直腸癌10例。肝轉移10例，卵巢轉移1例，腹腔淋巴結轉移9例，腹水15例。曾行根治性手術者8例，姑息手術者11例，遠處轉移而不能手術者11例。初治7例，復治23例。臨床分期采用UICC結直腸癌TNM分期，Ⅲ期9例，Ⅳ期21例。可評價療效27例，可評價毒性反應28例。

　　1.2 化療方案
　　　　A組：奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞制藥）130 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣100 mg/m2 +5%葡萄糖溶液250 ml靜脈點滴2 h，第1～5天；替加氟注射液（方克，山東齊魯制藥）800 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注3 h，第1～5天。每3周重復。21天為1個化療周期。
　　　　B組：FOLFOX4方案。奧沙利鉑（艾恒，江蘇恒瑞制藥）85 mg/m2+5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注2h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2 +5%葡萄糖溶液250 ml靜滴2 h，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m²靜脈推注，然后氟尿嘧啶 600 mg/m² 22 h靜脈維持, 第1、2天。每2周重復，28天為1個化療周期。
　　　　常規補液、止吐等治療，監測患者心肝腎功能等。至少治療2個周期。

　　1.3 療效評定  按照WHO制定的實體瘤客觀療效評定標準分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無變化(NC)，進展(PD)。無進展生存期（PFS）：化療后疾病無進展的時間。生存期：從化療開始至死亡或末次隨訪的時間。生活質量評價（QOL）以一般狀況評分（PS）表達，以卡氏評分（KPS）為量表。
　　1.4 不良反應評定　毒副反應按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分度(0～Ⅳ度)標準進行評估。
　　1.5 統計學處理  客觀療效、生活質量和毒副作用采用統計軟件STATA 7.0檢驗，P＜0.05者有統計學意義。

2 結果
　　2.1 客觀近期療效 
　　每例患者至少完成2個周期的化療后， 隨訪觀察，進行CT掃描及B超檢查等以評價療效。60例患者共化療191個周期，平均每例化療3.18個周期。A組可評價客觀療效28例，共98個周期，有效率為39.3%(95%可信區間：22%-59%)。B組可評價客觀療效27例，共93個周期，有效率為48.1%(95%可信區間：29%～68%)。見表1。

 　　　　　　

　　　　　

　　2.2 生存時間　在A組中，可評價客觀療效28例，中位生存期11.6個月，中位無進展生存期9.5個月。B組可評價客觀療效27例，中位生存期12.1個月，中位無進展生存期9.4個月。2組之間進行生存期曲線比較（Log Rank檢驗），P >0.05，無統計學差異。
　　2.3 病人生活質量　2組的KPS評分在治療前行t檢驗，t=0.3330，P>0.05。治療期間，A組生活質量評分KPS (64.33±11.04)分。B組KPS評分(53.67±10.98)分。t檢驗，t=3.7515，P<0.001。治療期間2個組存在生活質量上的差異。
　　2.4 治療毒副作用　在治療期間，2組均以輕度骨髓抑制為主，有4個周期發生了Ⅲ度血液學毒性，均為復治患者。經過止吐等預防治療后，惡心嘔吐多為輕度。L-OHP特有的毒副反應為外周神經毒性，發生率A組：89.8%（88/98），B組：80.6%（75/93）。主要表現為感覺異常的肢端麻木，多為一過性手足麻木和感覺遲鈍，保暖及避免接觸冷水可減輕此副作用。給予深靜脈置管后，靜脈炎發生率低，5個發生Ⅱ度靜脈炎的周期均為外周靜脈輸注引起。2個組在毒副作用上經統計學檢驗，未見明顯差異。
所有患者均無明顯的肝腎毒性，未發生化療相關性死亡。詳見表2。

3 討論
　　結直腸癌目前國內外研究較熱。其發病率高，術后5年的生存率一般為50 %左右[3]。進展期結直腸癌仍然為不可治愈的疾病，治療以延長生存期、控制癥狀和提高生活質量（QOL）為目標。
　　目前的研究認為，5-FU在胃腸道癌中仍占重要地位，持續靜脈滴注療效增加，增加調變劑LV有益。
　　奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，在順鉑結構基礎上，其氨基被1 ,2 一二氨環已烷基團所代替。藥物的作用亦隨之發生變化，其抗瘤譜與順鉑及卡鉑有明顯差異，對人腸癌細胞株及順鉑耐藥的細胞株等多種腫瘤，奧沙利鉑有顯著的抑制作用。De Gramont、Giachetti以及N9741的研究最終肯定了第三代鉑類抗癌藥—奧沙利鉑（L-OHP）在聯合方案中所起的重要作用[4,5]，L-OHP和5-FU/ LV聯合方案治療初治的進展期結直腸癌有效率為38%～～51%，中位生存期延長至16.2～18.6月[5]。5-FU/LV聯合奧沙利鉑或伊立替康（CPT-11）是目前治療進展期結直腸癌的