Nivolumab獲FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的治療

  

FDA對Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于CheckMate-142研究結(jié)果，該項研究證實Nivolumab用于既往經(jīng)過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的患者，客觀緩解率（ORR）可達28%（95%可信區(qū)間[CI]：17-42；15 / 53）^1，2。     

（普林斯頓，新澤西州，2017年8月1日）–美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)靜脈輸注Nivolumab用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療后疾病進展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）成人或兒童（≥12歲）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者²。基于其在客觀緩解率及緩解持續(xù)時間方面的表現(xiàn)，FDA對Nivolumab這一新適應(yīng)癥進行了加速審批，后續(xù)持續(xù)的批準(zhǔn)要基于確證性研究對于臨床獲益的驗證。Nivolumab的推薦使用劑量為240 mg靜脈輸注，輸注時間不少于60分鐘，每兩周給藥一次直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)²。在CheckMate -142研究中，曾接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的患者（53/74）對Nivolumab的治療反應(yīng)率為28% （95% CI：17-42；15/53）。達到完全緩解的患者比例為1.9%（1/53）；部分緩解的患者比例為26% （14/53）。在上述對Nivolumab治療有效的患者中，應(yīng)答持續(xù)時間中位數(shù)未達到終點設(shè)定數(shù)值（2.8+-22.1+個月）²。在所有入組的患者中，對Nivolumab的治療反應(yīng)率為32% （95% CI：22-44；24/74）；完全緩解的患者比例為2.7% （2/74），部分緩解的患者比例為30% （22/74）²。   

關(guān)于Nivolumab的臨床應(yīng)用，FDA給出了以下警告和注意事項，可能引發(fā)的不良反應(yīng)包括與免疫介導(dǎo)相關(guān)的肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病、腎炎、腎功能不全，皮膚不良反應(yīng)、腦炎及其他；輸液反應(yīng)；胚胎-胎兒毒性²。   

“我們承諾致力于攻克難治性癌癥，今天Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)正是我們?yōu)閮冬F(xiàn)承諾邁出的重要一步，對于那些既往看來預(yù)后較差的患者，Nivolumab提供了一個新的治療選擇，”百時美施貴寶美國商務(wù)部總裁Chris Boerner博士表示，“FDA的該項批準(zhǔn)證明了我們在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和腫瘤預(yù)測性生物標(biāo)記物研究方面所做出的努力，這些工作可以幫助我們找到個體化的治療方法以滿足不同患者的需求。   

“具有dMMR或MSI-H腫瘤的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對常規(guī)化療的反應(yīng)性很差^3,4,5”，美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會會員、南加州大學(xué)胃腸癌研究主任Heinz-Josef Lenz博士指出：“具有上述生物標(biāo)志物特征的腫瘤是免疫原性的，對這部分患者的治療極具挑戰(zhàn)。在免疫治療領(lǐng)域取得的進展可以給MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供新的治療方案，這無疑是令人鼓舞的。”   

NCCN腫瘤臨床實踐指南（NCCN指南^?）推薦有結(jié)腸或直腸腫瘤病史的患者常規(guī)進行MMR或MSI檢測，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的患者則需要接受免疫治療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)^?（NCCN^?）小組推薦將Nivolumab做為2A類治療選擇，用于dMMR或MSI-H mCRC患者二線或三線治療⁷。

FDA對Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于其在腫瘤治療反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間方面的突出表現(xiàn)

CheckMate -142是一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂設(shè)計的II期臨床研究，旨在評估Nivolumab對既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療并出現(xiàn)疾病進展或耐受、局部確診為dMMR或MSI-H mCRC患者的療效^1，2。在該項研究中，共有74例患者接受Nivolumab治療（3mg/kg，靜脈注射，每兩周）。Nivolumab的推薦劑量是240 mg靜脈輸注，輸注時間不少于60分鐘，每兩周給藥一次直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)²。在上述74例患者中，有72%曾接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療。療效評價指標(biāo)包括ORR和緩解持續(xù)時間，由獨立的放射學(xué)審查委員會采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) 1.1（RECIST 1.1）進行評價。超過半數(shù)的患者（51%）存在BRAF基因（16%）和KRAS基因（35%）突變¹。

CheckMate -142研究結(jié)果顯示，在既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的dMMR或MSI-H mCRC患者中，Nivolumab治療ORR為28%（95%可信區(qū)間：17-42；15 / 53，達到完全緩解的患者比例為1.9%（1 / 53），達到部分緩解的患者比例為26%（14 / 53）。在上述對Nivolumab治療有效的患者中，應(yīng)答持續(xù)時間中位數(shù)未達到終點設(shè)定數(shù)值（2.8+-22.1+個月）²。在所有入組的患者中，對Nivolumab的治療反應(yīng)率為32% （95% CI：22-44；24/74）；完全緩解的患者比例為2.7% （2/74），部分緩解的患者比例為30% （22/74）。應(yīng)答持續(xù)時間中位數(shù)未達到終點設(shè)定數(shù)值（1.4+-26.5+個月）²。CheckMate -142研究數(shù)據(jù)7月份在《Lancet Oncology》雜志上發(fā)表。  

“結(jié)直腸癌在美國常見的癌癥類型中排名第三，我們認(rèn)為對于那些dMMR或MSI-H mCRC患者需要進行更多的研究、發(fā)現(xiàn)新的治療方法以滿足需求。Nivolumab新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)給適用人群帶來了更多希望，”結(jié)腸癌聯(lián)盟首席執(zhí)行官Michael Sapienza先生如是說。 

主要安全性表現(xiàn)

接受Nivolumab單藥治療患者最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為疲勞、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮膚瘙癢、腹瀉、惡心、乏力、咳嗽、呼吸困難、便秘、食欲下降、背痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、發(fā)熱。

關(guān)于dMMR或MSI-H 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（CRC）是在人體消化系統(tǒng)重要的組成部分——結(jié)腸或直腸發(fā)生的腫瘤。在美國，結(jié)直腸癌在常見腫瘤中排名第三，2017年，美國預(yù)計將有約135,000例新發(fā)結(jié)直腸癌病例，并將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因（包括男性和女性）。約有5%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者為dMMR或MSI-H亞型。

  在DNA復(fù)制過程當(dāng)中，當(dāng)負(fù)責(zé)修復(fù)錯配基因的蛋白丟失或喪失功能時，錯配修復(fù)缺陷發(fā)生并導(dǎo)致在CRC等類型癌癥中出現(xiàn)MSI-H腫瘤。dMMR或MSI-H mCRC患者很難從傳統(tǒng)的化療中獲益，且通常預(yù)后很差。所有的mCRC患者均應(yīng)常規(guī)進行dMMR或 MSI-H 狀態(tài)的檢測。

（Nivolumab尚未在中國上市）

References

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3.Venderbosch S, Nagteagaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectalcancer patients: A pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20:5322-5330.

4.Müller CI, Schulmann K, Reinacher-Schick A, et al. Predictive and prognostic value of microsatellite instability in patients with advanced colorectal cancer treated with a fluoropyrimidine and oxaliplatin containing first-line chemotherapy. A report of the AIO Colorectal Study Group. Int J Colorectal Dis. 2008;23:1033-1039

5.Koopman M, Kortman G, Mekenkamp L, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Brit J Cancer. 2009;100:266-273.

6.Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al. The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints. Cancer Discov. 2015;5(1):43-51

7.Benson AB 3rd, Venook AP, Cederquist L, et al. Colon Cancer, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl ComprCancNetw. 2017;15(3):370-398.

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11.Yacoub, George, Srikanth Nagalla, MebeaAklilu. OncologicManagement of Hereditary Colorectal Cancer. Clin Colon Rectal Surg. 2012;25:118–122.