眼下,是流行性感冒(簡稱流感)的發病高峰期,燕窩與抗流感病毒藥物吵得不可開交。

燕窩

爾等別得意,流感我也能治!去看看那些關于我的網文,火得很呢……

抗流感病毒藥物

What?你老人家也混進了治療流感的行列?哥兒幾個不服,快拿證據來!

「借雞下蛋」的流感病毒

流感病毒深知壯大家族勢力才能搞事情。所以進入人體后,一心一意搞繁殖。它有一套專屬本領:悄悄進入健康細胞陣營,利用其「物資」繁衍隊伍,然后舉旗進攻其他健康細胞。

這就是流感病毒「借雞下蛋」的陰謀。其實它隨身攜帶一種名為血凝素(HA)的糖蛋白,并將其當成「作案工具」(圖 1),趁著呼吸道細胞不注意,牢牢地錨定住細胞表面分布的神經氨酸,就像鑰匙打開了鎖,同時借助細胞的吞噬作用「越墻而入」。

病毒身穿一種叫做「包膜」的衣服,并在衣服上「戳」了許多洞,作為通道讓酸性物質——氫離子進入自己體內,營造出酸性環境。流感病毒用來「繁衍」的物質被一層外殼(類脂層)包裹,在酸性環境下,病毒趁勢脫去這層「外衣」,釋放出畢生精華……[1]

圖1.流感病毒結構示意圖

這精華就是核糖核蛋白(RNA)。病毒將其釋放到健康細胞的胞質,并在細胞核內「開枝散葉」。無數病毒后代被安全帶出細胞核,病毒包膜的各種蛋白也已在胞質合成、修飾,里應外合,成熟的病毒顆粒就這樣誕生了。它們與健康細胞相連接,卻身在曹營心在漢,爭著要去看看外面的大世界[1,2]。

如何才能做到?病毒包膜上的神經氨酸酶(NA)起了關鍵作用。作為重點「作案工具」,它如同一把快刀,麻利地切斷與健康細胞上神經氨酸的聯系,病毒顆粒得以釋放,繼續干「借雞下蛋」的勾當(圖 2)[1,2]。同時,神經氨酸酶還是病毒的保護傘,保護病毒不被人體消滅[3]。

圖2.流感病毒復制示意圖

吃不起的燕窩

接下來,要說說燕窩與流感病毒的故事。

必須承認,燕窩在抗流感病毒方面有一定作用[4]。燕窩中最珍貴之營養成分燕窩酸,或者叫唾液酸,它其實還有個名兒喚作神經氨酸,是不是很耳熟啊!想想看,人吃了燕窩后,理所當然地認為可以增加細胞表面上的神經氨酸,這樣一來,敵人(流感病毒)的「刀子」多,戰場上挨千刀的肉身(燕窩)更多,這樣不就可以幫助宿主細胞防御敵人的入侵了嗎。

然而,天然唾液酸并不具備高效的抗病毒療效,目前也缺乏深入的藥理和臨床研究為其正名。而且,燕窩多貴啊!嘖嘖嘖!

打蛇打七寸的神經氨酸酶抑制劑

神經氨酸酶在這場戰斗中扮演什么角色呢?正如前文所述,新病毒復制后還通過唾液酸和舊細胞連接在一起,要靠神經氨酸酶水解神經氨酸,切斷聯系才能去入侵其他細胞。

不僅如此,神經氨酸酶還被醫學界稱為病毒和細菌最強的毒力因子之一:協助病毒繁殖傳播,促進被感染的細胞凋亡,產生碎片等分泌物阻塞呼吸道,激發人體免疫系統出現過激反應、產生高熱等等,它的這一系列「惡行」,在《流行性感冒診療方案(2019 年版)》中被稱作細胞因子風暴[5]。

細胞因子風暴一旦發生,流感患者就進入了高危狀態。此外,病毒神經氨酸酶還能協同合并細菌感染[6-8],給治療帶來巨大困難。

打蛇打七寸!只要干掉神經氨酸酶,流感病毒就投降了。具有此類作用的抗病毒藥物稱為神經氨酸酶抑制劑(NAI)。

1992 年 Von Itzstein 率領的研究小組通過對神經氨酸酶的結構進行分析設計出唾液酸類似物 Neu5Ac2en,能選擇性地抑制流感病毒神經氨酸酶的活性,通過對其結構的優化,科學家先后獲得了 NAI 類藥物扎那米韋和奧司他韋[9]。

2000 年,Badu 率領的研究小組合成了含有一個胍基和親脂性側鏈的環戊烷衍生物——帕拉米韋,可與流感病毒的神經氨酸酶表面活性位點迅速結合且解離速度低[9]。

奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋,是目前國內上市的三種 NAI。與其他 NAI 不同,新型神經氨酸酶抑制劑帕拉米韋(力緯?)分子上存在多個(4 個)可與流感病毒神經氨酸酶活性結合的位點(圖 3),并且在三種 NAI 中對于流感病毒的 IC50 最低[10-12](表 1),而 IC50 越低代表藥效越好。帕拉米韋通過與神經氨酸酶不可逆的穩定結合,改變了其結構,使其徹底失去致病功能,令得流感病毒的 NA 無處可逃進而失活,強烈阻止了流感病毒在宿主體內的復制與釋放過程,高效緩解流感癥狀[9]。

圖3.帕拉米韋分子上存在多個(4個)可與流感病毒神經氨酸酶活性結合的位點

表1.三種神經氨酸酶抑制劑的結合位點與IC50[10-12]

基于強大的作用機理,帕拉米韋具有起效快、可快速退熱且不反復,藥效持續時間長等優點,成為全球首個靜脈途徑給藥的抗流感藥物[13]。

優秀的 NAI 不僅能「攻」,還須能「守」,即要求病毒的耐藥率低。耐藥毒株的產生有兩條途徑:一是由于病毒的 RNA 發生突變,使神經氨酸酶活性中心的氨基酸如 119 位、292 位氨基酸發生改變,酶功能受損;另一條途徑是神經氨酸受體結合點發生變化,與受體親和力降低。而帕拉米韋的耐藥突變基因存在于病毒神經氨酸酶(NA)的58 位和 211 位的氨基酸殘基上,并且在病毒的血凝素(HA)上暫時沒有發現耐藥基因的存在[12]。

國外對帕拉米韋抗病毒的體內外試驗和臨床試驗結果顯示,該藥物能有效抑制各種流感病毒株的復制和傳播過程,不僅具有耐受性好、毒性小等優點[12],耐藥率也較低。美國 CDC 對 1666 株流感病毒進行了 NAI 類藥物的耐藥性檢測,在檢測的 376 株新型 H1N1 中,只有 4 株(1.1%)對帕拉米韋耐藥[14]。也就是說,理論和實踐均證實帕拉米韋在臨床上耐藥發生率低。

讀到這里大家都明白了吧,燕窩中的唾液酸只是神經氨酸的另一個大名而已,真的要抗流感,還得再練練。人家流感可是要命的主兒,一旦發生細胞因子風暴更不得了。盡早使用高效、低毒、低耐藥、快速見效的抗病毒藥物才是正解。作為我國當前唯一靜脈給藥的神經氨酸酶抑制劑,帕拉米韋對遏止細胞因子風暴特別有意義,是抗流感病毒治療的良好選擇。

(責任編輯:劉曄、龐芬 配圖及封面來源網絡、站酷海洛)

參考文獻

1. 中國醫師協會呼吸醫師分會. 合理應用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識 (2016 年). 中華內科雜志. 2016;55(3):244-248.

2. Beigel J, Bray M. Current and future antiviral therapy of severe seasonal and avian influenza. Antiviral Res. 2008;78(1):91-102.

3. 王礦磊, 等. 流感病毒神經氨酸酶抑制劑的研究進展. 中國藥物化學雜志. 2017;27(3):83-93.

4. 林潔茹, 等. 燕窩提取物抗 H5N1 禽流感病毒的作用及機理研究. 廣州中醫藥大學學報, 2016;33(5):710-715.

5. 流行性感冒診療方案 (2019 年版)

6. Rudd JM, et al. Lethal Synergism between Influenza and Streptococcus pneumoniae. J Infect Pulm Dis. 2016 Oct;2(2).

7. 范玉鳳, 等. 鏈球菌神經氨酸酶的作用機制及酶活性的測定技術. 微生物學報.2019;59(3):433–441.

8. Soong G, et al. Bacterial neuraminidase facilitates mucosal infection by participating in biofilm production. J Clin Invest. 2006;116(8):2297-2305.

9. 王輝, 等. 神經氨酸酶抑制劑帕拉米韋. 吉林醫藥學院學報. 2016;37(4):307-308.

10. 顧覺奮. 新型抗流感病毒神經氨酸酶抑制劑的研究進展概論. 國外醫藥 (抗生素分冊). 2013;34(3):3-11.

11. 殷璐, 蔣建東. 抗流感病毒藥物研究進展. 中國新藥雜志. 2004;13(8):685-687.

12. 顧覺奮. 新型抗流感病毒強效神經氨酸酶抑制劑帕拉米韋研究進展. 中國新藥雜志. 2013;22(9):15-23.

13. 劉秀菊, 等. 帕拉米韋治療流感的臨床研究進展. 中國新藥雜志. 2017;26(8):63-67.

14. 王業明, 曹彬. 抗流感病毒藥物的回顧、現狀和展望. 中華流行病學雜志. 2018;39(8):1051-1059.