免疫腫瘤（I-O）治療作為最前沿的腫瘤治療方案之一，自被納入《CSCO原發性肝癌診療指南》（以下簡稱“《指南》”），始終是業內研究與討論的熱點。

近日，在中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南大會期間，解放軍東部戰區總醫院全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授在《指南》晚期肝癌系統性治療的解讀中，結合最新研究進展，對免疫治療的推薦進行了重點探討。

核心亮點

以“癌中之王”著稱的肝癌獨具“中國特點”，疾病負荷重，異質性高，亟需開辟符合中國國情的特色診斷治療之路，這也是《指南》的首要方針。 

 面對中國肝癌治療極大的未滿足需求，《指南》已將免疫腫瘤治療藥物 —— 納武利尤單抗和帕博利珠單抗I級別推薦用于晚期肝癌二線治療，以期著力解決“中國特色”難題。

《指南》強調多模式綜合治療。未來，免疫聯合將是大勢所趨，將有力推動肝癌整體治療的發展。

東西迥異，開辟中國特色肝癌防治之路

與歐美國家不同，我國肝癌在發病原因、流行病學特征、分子生物學行為、臨床表現和分期以及治療策略上都具有高度異質性。因此，我國的肝癌診斷和治療不能完全照搬國外的經驗，本土數據和經驗至關重要。

目前，我國的肝癌防治面臨著很多痛點與難點。首先，肝癌起病隱匿，早期診斷非常困難；其次，我國肝癌患者多合并基礎肝病，治療棘手；再者，肝癌通常進展迅速，晚期患者治療手段有限，預后較差。

由于早篩不足，約85%的中國患者就診時已喪失了手術的時機^[1]。據統計，新發肝癌患者中，晚期患者占58%[1]，在現有的診斷、治療水平下，肝癌患者的5年生存率僅為10% ^[2] 。肝癌治療目前正面臨著極大的未被滿足的需求，獲得長期生存是患者最迫切的期望。 

迎難而上，免疫治療破解中國肝癌痛點

目前，我國晚期肝癌的治療主要包括多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療和全身化療，但總體療效仍比較有限。

自2015年起，隨著肝癌領域免疫治療研究如CheckMate 040、KEYNOTE-240、KEYNOTE-224以及SHR-1210等臨床試驗結果的陸續公布，晚期肝癌的系統治療迎來了新的希望。

其中，CheckMate 040是迄今中位總生存（mOS）唯一達到終點的臨床研究。

該研究是一項1/2期、開放、多中心、單臂研究，旨在評估納武利尤單抗治療晚期肝癌的療效和安全性。隊列1/2分別為劑量爬坡研究和劑量擴展研究，共入組262例患者，包括既往接受或未接受過索拉非尼治療的患者，以及HBV或HCV感染和非感染人群。試驗結果證明納武利尤單抗在不同疾病原因、不同線數、不同地區的肝癌患者中均觀察到令人欣喜的結果^[3,4]：

療效實現生存轉化：

一線治療客觀有效率（ORR）為20%左右；二線15%左右。值得強調的是，緩解率的提高轉化為患者的生存獲益，一線和二線治療的一年生存率分別為73%和60%， mOS分別為28.6個月和15.6個月^[3]。  

安全性可管理可逆：

無論患者有無合并慢性病毒感染，納武利尤單抗的安全性與在其他瘤種觀察到的結果一致，治療相關的不良事件（TRAEs）多為1-2級，肝臟相關的TRAEs可控制、可管理且可逆^[3]。

東西方人群療效相當：

入組的二線近50%亞洲人群數據分析顯示，總人群和亞洲人群的24個月生存率分別為33.6%和34.5%^[4]。

乙肝丙肝患者療效相當：

亞洲人群中，HBV感染患者的mOS為14.8 月，與HCV相同。34%的HBV感染患者生存超過2年，無異于總體療效[4]。且試驗證明，在進行有效的抗乙肝病毒的治療下，PD-1抑制劑并不會加強乙肝病毒的感染。這一結果突破晚期肝癌“中國難關”，為“中國特色”HBV合并肝癌患者帶來獲益希望。

基于CheckMate 040結果，與既往傳統治療對比，納武利尤單抗一線治療的ORR（20%^[3]）顯著優于靶向藥物數據（一般為3.3%-7%之間 ^[5-8]）；此外，多項免疫治療研究反映出的長期生存特點，改變了過去晚期肝癌生存時間較短、進展較迅速、預后惡劣的困境。

指南推薦，免疫療法一線治療潛力無窮

目前，免疫檢查點抑制劑已憑借其在晚期肝癌治療中的卓越療效，被國內外各大指南（如NCCN、ESMO、EASL、CSCO指南等）推薦作為晚期HCC的二線治療方案。值得一提的是，2018 ESMO肝癌的診斷、治療和隨訪指南已經將納武利尤單抗列入一線治療方案推薦，成為唯一被一線推薦用于治療晚期HCC的PD-1抑制劑。

肝臟作為“免疫豁免器官”，具有特殊的免疫抑制細胞群，以避免自體免疫和慢性炎癥帶來的肝損傷。而發生肝癌時，該機制可影響機體對腫瘤抗原的免疫反應，導致肝癌進展。因此，針對于腫瘤免疫逃逸的免疫治療是肝癌的熱點研究方向。

CheckMate 040試驗結果也證明，免疫治療在肝癌中的應用前景明確，在現有一線積極數據的基礎上，更有望向一線治療全面推進。

盡管身處如今腫瘤治療精準醫學的時代，但肝癌疾病的特殊性使得其精準治療的道路依然漫長。在肝癌治療的研究發展上，仍需多學科合作，多種藥物有計劃地合理綜合治療。目前，PD-1抑制劑聯合傳統治療，如介入、化療、靶向治療的研究正如火如荼開展，以MDT多學科團隊模式為載體的全程管理也將成為肝癌系統治療的發展趨勢。 

*目前，尚未有免疫腫瘤治療藥物在中國大陸獲批肝癌適應癥

參考文獻：

[1]. Cancer Statistics in China, 2015; CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132

[2]. Zhu, Q., Li, N., Zeng, X. et al. Hepatocellular carcinoma in a large medical center of China over a 10-year period: evolving therapeutic option and improving survival. Oncotarget. 2015 Feb; 6(6): 4440-4450.

[3]. El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.

[4]. Hsu C., et al. nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040 study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep.

[5]. Kudo, M., Finn, R.S., Qin, S. et, al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar; 391(10126): 1163-1173. 

[6]. Chen, A.L., Kang, Y.K., Chen, Z. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.

[7]. Bruix, J., Qin, S., Merle, P. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec:389(10064):56-66.

[8]. 秦叔逵，HCC免疫治療實踐的若干重要問題，CSCO第三屆全國腫瘤免疫高峰論壇現場講話，2019年4月.