免疫腫瘤（I-O）治療作為最前沿的腫瘤治療方案之一，自被納入《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》（以下簡(jiǎn)稱“《指南》”），始終是業(yè)內(nèi)研究與討論的熱點(diǎn)。

近日，在中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南大會(huì)期間，解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授在《指南》晚期肝癌系統(tǒng)性治療的解讀中，結(jié)合最新研究進(jìn)展，對(duì)免疫治療的推薦進(jìn)行了重點(diǎn)探討。

核心亮點(diǎn)

以“癌中之王”著稱的肝癌獨(dú)具“中國(guó)特點(diǎn)”，疾病負(fù)荷重，異質(zhì)性高，亟需開(kāi)辟符合中國(guó)國(guó)情的特色診斷治療之路，這也是《指南》的首要方針。 

 面對(duì)中國(guó)肝癌治療極大的未滿足需求，《指南》已將免疫腫瘤治療藥物 —— 納武利尤單抗和帕博利珠單抗I級(jí)別推薦用于晚期肝癌二線治療，以期著力解決“中國(guó)特色”難題。

《指南》強(qiáng)調(diào)多模式綜合治療。未來(lái)，免疫聯(lián)合將是大勢(shì)所趨，將有力推動(dòng)肝癌整體治療的發(fā)展。

東西迥異，開(kāi)辟中國(guó)特色肝癌防治之路

與歐美國(guó)家不同，我國(guó)肝癌在發(fā)病原因、流行病學(xué)特征、分子生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)和分期以及治療策略上都具有高度異質(zhì)性。因此，我國(guó)的肝癌診斷和治療不能完全照搬國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)，本土數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)至關(guān)重要。

目前，我國(guó)的肝癌防治面臨著很多痛點(diǎn)與難點(diǎn)。首先，肝癌起病隱匿，早期診斷非常困難；其次，我國(guó)肝癌患者多合并基礎(chǔ)肝病，治療棘手；再者，肝癌通常進(jìn)展迅速，晚期患者治療手段有限，預(yù)后較差。

由于早篩不足，約85%的中國(guó)患者就診時(shí)已喪失了手術(shù)的時(shí)機(jī)^[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，新發(fā)肝癌患者中，晚期患者占58%[1]，在現(xiàn)有的診斷、治療水平下，肝癌患者的5年生存率僅為10% ^[2] 。肝癌治療目前正面臨著極大的未被滿足的需求，獲得長(zhǎng)期生存是患者最迫切的期望。 

迎難而上，免疫治療破解中國(guó)肝癌痛點(diǎn)

目前，我國(guó)晚期肝癌的治療主要包括多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療和全身化療，但總體療效仍比較有限。

自2015年起，隨著肝癌領(lǐng)域免疫治療研究如CheckMate 040、KEYNOTE-240、KEYNOTE-224以及SHR-1210等臨床試驗(yàn)結(jié)果的陸續(xù)公布，晚期肝癌的系統(tǒng)治療迎來(lái)了新的希望。

其中，CheckMate 040是迄今中位總生存（mOS）唯一達(dá)到終點(diǎn)的臨床研究。

該研究是一項(xiàng)1/2期、開(kāi)放、多中心、單臂研究，旨在評(píng)估納武利尤單抗治療晚期肝癌的療效和安全性。隊(duì)列1/2分別為劑量爬坡研究和劑量擴(kuò)展研究，共入組262例患者，包括既往接受或未接受過(guò)索拉非尼治療的患者，以及HBV或HCV感染和非感染人群。試驗(yàn)結(jié)果證明納武利尤單抗在不同疾病原因、不同線數(shù)、不同地區(qū)的肝癌患者中均觀察到令人欣喜的結(jié)果^[3,4]：

療效實(shí)現(xiàn)生存轉(zhuǎn)化：

一線治療客觀有效率（ORR）為20%左右；二線15%左右。值得強(qiáng)調(diào)的是，緩解率的提高轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益，一線和二線治療的一年生存率分別為73%和60%， mOS分別為28.6個(gè)月和15.6個(gè)月^[3]。  

安全性可管理可逆：

無(wú)論患者有無(wú)合并慢性病毒感染，納武利尤單抗的安全性與在其他瘤種觀察到的結(jié)果一致，治療相關(guān)的不良事件（TRAEs）多為1-2級(jí)，肝臟相關(guān)的TRAEs可控制、可管理且可逆^[3]。

東西方人群療效相當(dāng)：

入組的二線近50%亞洲人群數(shù)據(jù)分析顯示，總?cè)巳汉蛠喼奕巳旱?4個(gè)月生存率分別為33.6%和34.5%^[4]。

乙肝丙肝患者療效相當(dāng)：

亞洲人群中，HBV感染患者的mOS為14.8 月，與HCV相同。34%的HBV感染患者生存超過(guò)2年，無(wú)異于總體療效[4]。且試驗(yàn)證明，在進(jìn)行有效的抗乙肝病毒的治療下，PD-1抑制劑并不會(huì)加強(qiáng)乙肝病毒的感染。這一結(jié)果突破晚期肝癌“中國(guó)難關(guān)”，為“中國(guó)特色”HBV合并肝癌患者帶來(lái)獲益希望。

基于CheckMate 040結(jié)果，與既往傳統(tǒng)治療對(duì)比，納武利尤單抗一線治療的ORR（20%^[3]）顯著優(yōu)于靶向藥物數(shù)據(jù)（一般為3.3%-7%之間 ^[5-8]）；此外，多項(xiàng)免疫治療研究反映出的長(zhǎng)期生存特點(diǎn)，改變了過(guò)去晚期肝癌生存時(shí)間較短、進(jìn)展較迅速、預(yù)后惡劣的困境。

指南推薦，免疫療法一線治療潛力無(wú)窮

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已憑借其在晚期肝癌治療中的卓越療效，被國(guó)內(nèi)外各大指南（如NCCN、ESMO、EASL、CSCO指南等）推薦作為晚期HCC的二線治療方案。值得一提的是，2018 ESMO肝癌的診斷、治療和隨訪指南已經(jīng)將納武利尤單抗列入一線治療方案推薦，成為唯一被一線推薦用于治療晚期HCC的PD-1抑制劑。

肝臟作為“免疫豁免器官”，具有特殊的免疫抑制細(xì)胞群，以避免自體免疫和慢性炎癥帶來(lái)的肝損傷。而發(fā)生肝癌時(shí)，該機(jī)制可影響機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝癌進(jìn)展。因此，針對(duì)于腫瘤免疫逃逸的免疫治療是肝癌的熱點(diǎn)研究方向。

CheckMate 040試驗(yàn)結(jié)果也證明，免疫治療在肝癌中的應(yīng)用前景明確，在現(xiàn)有一線積極數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，更有望向一線治療全面推進(jìn)。

盡管身處如今腫瘤治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，但肝癌疾病的特殊性使得其精準(zhǔn)治療的道路依然漫長(zhǎng)。在肝癌治療的研究發(fā)展上，仍需多學(xué)科合作，多種藥物有計(jì)劃地合理綜合治療。目前，PD-1抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療，如介入、化療、靶向治療的研究正如火如荼開(kāi)展，以MDT多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式為載體的全程管理也將成為肝癌系統(tǒng)治療的發(fā)展趨勢(shì)。 

*目前，尚未有免疫腫瘤治療藥物在中國(guó)大陸獲批肝癌適應(yīng)癥

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[8]. 秦叔逵，HCC免疫治療實(shí)踐的若干重要問(wèn)題，CSCO第三屆全國(guó)腫瘤免疫高峰論壇現(xiàn)場(chǎng)講話，2019年4月.