惡性黑色素瘤是所有惡性腫瘤中發病率增長最快的腫瘤,近年來受到廣泛重視,其臨床研究也進展迅速。本文介紹今年ASCO會議中關于惡性黑色素瘤的最新臨床研究進展。      輔助治療模式改變    干擾素4周輔助治療療效與1年相似 長久以來,術后使用1年以上大劑量干擾素(IFN)幾乎成為惡性黑色素瘤輔助治療的“金標準”。一項Ⅲ期臨床試驗比較了4周大劑量IFN與1年大劑量IFN作為輔助治療的療效,結果發現兩者在無病生存率(DFS)和總生存率(OS)方面差異無顯著性,這一結論動搖了輔助治療的“經典模式”。   

    該研究納入378例術后無病灶高?；颊叻謩e接受4周大劑量IFN 治療,或1年大劑量IFN治療。結果表明,兩組患者的中位DFS分別為32與31個月(P=0.836),OS分別為61、63個月(P=0.44)。    長效IFNα-2b未能延長患者生存期 EORTC 18991試驗(Ⅲ期)比較了長效IFNα-2b與觀察作為輔助治療的療效和毒性。結果表明,40%患者因毒性中斷治療,兩組患者無復發生存期分別為2.9與2.1個月(P=0.01),但總生存期和無遠處轉移生存期無統計學意義。    卡介苗輔助治療可使患者獲益 一項多中心隨機Ⅲ期臨床試驗比較了卡介苗(BCG)+黑色素瘤疫苗(MCV,治療組)與BCG+安慰劑(對照組)治療Ⅲ期和Ⅳ期術后惡性黑色素瘤患者的轉歸。結果表明,BCG+安慰劑治療可延長患者的OS。與已完成的SWOG 9430 研究相比,BCG可延長術后極高?；颊叩目偵嫫?。     

    靶向治療是熱點    Ⅱ期試驗顯示索拉非尼+化療有前途 目前研究結果顯示,索拉非尼聯合達卡巴嗪(DTIC)在客觀有效率(ORR)和無進展生存率(PFS)方面療效顯著,而與紫杉醇+卡鉑或替莫唑胺(TMZ)的聯合效果不甚理想。    一項多中心雙盲隨機安慰劑對照Ⅱ期試驗比較了DTIC+安慰劑與DTIC+索拉非尼的療效,結果表明DTIC聯合索拉非尼治療患者的耐受性較好,中位PFS和ORR改善。    雖然PC(紫杉醇+卡鉑)聯合索拉非尼的Ⅱ期臨床研究結果振奮人心,但近期的Ⅲ期臨床結果卻令人沮喪。該研究結果表明,PC+索拉非尼治療與PC治療患者的中位PFS分別為17.4周與17.9周(P=0.492),隨訪6個月的ORR比例為12%與11%, 3級白細胞減少、血小板減少、感覺異常、手足綜合征發生率分別為46%對49%、12%對28%、13%對20%及0對7%。    TMZ+索拉非尼治療晚期惡性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗去年已報告部分結果,目前該試驗已全部完成,最終臨床結果表明,TMZ+索拉非尼對于未用過TMZ的患者有較好的療效和耐受性。    貝伐單抗聯合治療仍需探索 在本次大會上,研究者報告了DTIC、PC和厄洛替尼分別聯合貝伐單抗的研究結果。    貝伐單抗聯用DTIC的Ⅱ期臨床試驗納入8例患者。結果表明,1例患者部分緩解(PR),2例患者病情穩定(SD),2例患者病情進展,另3例未到評價時間。    PC聯合貝伐單抗的Ⅱ期臨床試驗納入20例不能切除的Ⅳ期惡性黑色素瘤患者,結果表明,中位PFS時間為5.4個月,2個月的PFS比例為70%,1例達PR,G3白細胞下降、中性粒細胞下降比例分別為45%與25%。    貝伐單抗+厄洛替尼的多中心Ⅱ期臨床試驗納入29例轉移性惡性黑色素瘤患者(預計41例,尚未完成),結果顯示,PR 9%、SD 22%,毒性表現為皮疹、疼痛、乏力、高血壓、腹瀉等,極少數患者出現心梗和腸穿孔。   

    抗CTLA-4單抗治療黑色素瘤很有前景 在研的人源化抗CTLA-4單抗有2種:MDX-010(ipilimumab)和CP675206。    2004年有研究證實,MDX-010聯合DTIC治療晚期惡性黑色素瘤的臨床獲益率優于MDX-010單藥。    目前抗CTLA-4單抗的臨床研究集中于劑量與療效、毒性的關系,結果顯示,劑量與毒性無明顯正相關性,高劑量療效似乎更優,毒性主要表現為結腸炎和腹瀉。    STA-4783聯合紫杉醇優于紫杉醇單藥 STA-4783可誘導腫瘤細胞產生熱休克蛋白70而殺傷腫瘤細胞。    一項隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗納入80例晚期惡性黑色素瘤患者,按2∶1分為STA-4783聯合紫杉醇治療組和紫杉醇治療組。兩組患者的中位PFS分別為3.68、1.84個月(P=0.035),G3/4不良反應發生率分別為54%與57%。分層研究顯示,初治者的PFS分別為8.28、2.4個月。Ⅲ期試驗正在籌備中。     

    全身化療進展少    單純CVD方案化療不受益 一項前瞻性多中心隨機Ⅱ期臨床試驗評價了聯合化療作為二線治療轉移性惡性黑色素瘤的療效。該研究共納入120例患者,接受最佳支持治療(BSC)+CVD方案(順鉑+長春花堿+達卡巴嗪,85例)或BSC(35例)治療,結果表明,兩組患者的OS分別為9、8個月,前者ORR為7.5%?？梢奀VD二線方案對晚期惡性黑色素瘤無益。    草酸鉑+多西紫杉醇+GM-CSF療效有限 一項Ⅱ期臨床試驗研究了該聯合方案對于復治晚期惡性黑色素瘤的療效,共納入20例復治患者。結果表明,6例未完成治療,1例輕度緩解(MR),4例SD,7例G3/4度中性粒細胞減少。    TMZ聯合DDP療效不理想 一項Ⅱ期臨床研究TMZ聯合DDP一線治療晚期惡性黑色素瘤的療效,共納入30例患者。結果表明,28例可評價,無患者完全緩解(CR),5例(17.8%)PR,6例(21.4%)SD,中位PFS為111天。      生物化療無突破    薈萃分析顯示,生物化療患者無生存優勢 一項薈萃分析納入包括2500例患者的18項臨床研究,其中11項為化療+IFN的對照研究,8項為化療+IL-2+IFN的對照研究。結果表明,CR、PR和ORR明顯高于單純化療組,但是未延長OS。該結論與既往報告一致。    生物化療的長期生存和毒性研究Minor等報告了38例生物化療患者的長期生存和毒性反應?；颊叩腜FS時間為7.3個月,OS為16.2個月。長期毒性表現為,少數病例甲狀腺功能低下,需激素替代治療。     

    樹突狀細胞疫苗研究    一項研究回顧性分析了70例接受連續樹突狀細胞(DC)疫苗治療的晚期惡性黑色素瘤患者的生存資料。結果表明,疫苗安全性良好。隨訪至2006年12月,中位OS為46個月。15例生存,其中5例CR,2例PR,8例帶瘤生存。    另外,Dillman等報告,55例晚期惡性黑色素瘤患者平均接受7.4次DC疫苗治療。結果表明,可評價例數為53例,中位隨訪時間30個月,中位PFS時間7.1個月,其中24例病情未進展。20例患者生存期為2.5~5年不等。     

    手術治療進展    Breslow中等厚度患者應行前哨淋巴結活檢 一項大型回顧性研究分析了3800例患者行前哨淋巴結活檢(SNB)與生存期的關系。結果表明,Breslow厚度為1.2~ 3.5 mm的患者,接受SNB檢查(如果陽性行淋巴結清掃)與不接受比較,10年OS分別為76%與63%(P=0.0008)。    多因素分析顯示,前哨淋巴結狀態、Breslow厚度和潰瘍為影響總生存期的獨立因素。    盆腔淋巴結清掃 Badgwell回顧性分析了97例腹股溝淋巴結+盆腔淋巴結清掃患者的資料,結果表明,盆腔淋巴結陽性與陰性者5年生存率分別為42%與52%,盆腔淋巴結轉移>3個者的5年生存率(27%)明顯下降。    研究者認為,對于腹股溝淋巴結陽性患者行盆腔淋巴結清掃生存期可改善。   尋找新的生物學標志物    S-100可預測療效 S-100可預測IFN輔助治療的療效,但自身抗體水平尚不能作為指導治療的預測因素。    另有研究表明,Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的S-100水平是DMFS(無遠處轉移生存)的獨立預后指標,自身抗體水平不能作為獨立預后指標。    乳酸脫氫酶可預測轉歸 有研究者回顧性評價乳酸脫氫酶(LDH)在GM301試驗和EORTC18951試驗中的作用。結果表明,LDH可預測轉歸,LDH水平越高,OS越短。另外,LDH< 0.8倍正常值與oblimerson的療效相關,而LDH水平與IL-2治療療效不相關。