惡性黑色素瘤是所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤,近年來(lái)受到廣泛重視,其臨床研究也進(jìn)展迅速。本文介紹今年ASCO會(huì)議中關(guān)于惡性黑色素瘤的最新臨床研究進(jìn)展。      輔助治療模式改變    干擾素4周輔助治療療效與1年相似 長(zhǎng)久以來(lái),術(shù)后使用1年以上大劑量干擾素(IFN)幾乎成為惡性黑色素瘤輔助治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了4周大劑量IFN與1年大劑量IFN作為輔助治療的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在無(wú)病生存率(DFS)和總生存率(OS)方面差異無(wú)顯著性,這一結(jié)論動(dòng)搖了輔助治療的“經(jīng)典模式”。   

    該研究納入378例術(shù)后無(wú)病灶高危患者分別接受4周大劑量IFN 治療,或1年大劑量IFN治療。結(jié)果表明,兩組患者的中位DFS分別為32與31個(gè)月(P=0.836),OS分別為61、63個(gè)月(P=0.44)。    長(zhǎng)效IFNα-2b未能延長(zhǎng)患者生存期 EORTC 18991試驗(yàn)(Ⅲ期)比較了長(zhǎng)效IFNα-2b與觀察作為輔助治療的療效和毒性。結(jié)果表明,40%患者因毒性中斷治療,兩組患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期分別為2.9與2.1個(gè)月(P=0.01),但總生存期和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。    卡介苗輔助治療可使患者獲益 一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了卡介苗(BCG)+黑色素瘤疫苗(MCV,治療組)與BCG+安慰劑(對(duì)照組)治療Ⅲ期和Ⅳ期術(shù)后惡性黑色素瘤患者的轉(zhuǎn)歸。結(jié)果表明,BCG+安慰劑治療可延長(zhǎng)患者的OS。與已完成的SWOG 9430 研究相比,BCG可延長(zhǎng)術(shù)后極高危患者的總生存期。     

    靶向治療是熱點(diǎn)    Ⅱ期試驗(yàn)顯示索拉非尼+化療有前途 目前研究結(jié)果顯示,索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪(DTIC)在客觀有效率(ORR)和無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)方面療效顯著,而與紫杉醇+卡鉑或替莫唑胺(TMZ)的聯(lián)合效果不甚理想。    一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)比較了DTIC+安慰劑與DTIC+索拉非尼的療效,結(jié)果表明DTIC聯(lián)合索拉非尼治療患者的耐受性較好,中位PFS和ORR改善。    雖然PC(紫杉醇+卡鉑)聯(lián)合索拉非尼的Ⅱ期臨床研究結(jié)果振奮人心,但近期的Ⅲ期臨床結(jié)果卻令人沮喪。該研究結(jié)果表明,PC+索拉非尼治療與PC治療患者的中位PFS分別為17.4周與17.9周(P=0.492),隨訪(fǎng)6個(gè)月的ORR比例為12%與11%, 3級(jí)白細(xì)胞減少、血小板減少、感覺(jué)異常、手足綜合征發(fā)生率分別為46%對(duì)49%、12%對(duì)28%、13%對(duì)20%及0對(duì)7%。    TMZ+索拉非尼治療晚期惡性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)去年已報(bào)告部分結(jié)果,目前該試驗(yàn)已全部完成,最終臨床結(jié)果表明,TMZ+索拉非尼對(duì)于未用過(guò)TMZ的患者有較好的療效和耐受性。    貝伐單抗聯(lián)合治療仍需探索 在本次大會(huì)上,研究者報(bào)告了DTIC、PC和厄洛替尼分別聯(lián)合貝伐單抗的研究結(jié)果。    貝伐單抗聯(lián)用DTIC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入8例患者。結(jié)果表明,1例患者部分緩解(PR),2例患者病情穩(wěn)定(SD),2例患者病情進(jìn)展,另3例未到評(píng)價(jià)時(shí)間。    PC聯(lián)合貝伐單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入20例不能切除的Ⅳ期惡性黑色素瘤患者,結(jié)果表明,中位PFS時(shí)間為5.4個(gè)月,2個(gè)月的PFS比例為70%,1例達(dá)PR,G3白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降比例分別為45%與25%。    貝伐單抗+厄洛替尼的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入29例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者(預(yù)計(jì)41例,尚未完成),結(jié)果顯示,PR 9%、SD 22%,毒性表現(xiàn)為皮疹、疼痛、乏力、高血壓、腹瀉等,極少數(shù)患者出現(xiàn)心梗和腸穿孔。   

    抗CTLA-4單抗治療黑色素瘤很有前景 在研的人源化抗CTLA-4單抗有2種:MDX-010(ipilimumab)和CP675206。    2004年有研究證實(shí),MDX-010聯(lián)合DTIC治療晚期惡性黑色素瘤的臨床獲益率優(yōu)于MDX-010單藥。    目前抗CTLA-4單抗的臨床研究集中于劑量與療效、毒性的關(guān)系,結(jié)果顯示,劑量與毒性無(wú)明顯正相關(guān)性,高劑量療效似乎更優(yōu),毒性主要表現(xiàn)為結(jié)腸炎和腹瀉。    STA-4783聯(lián)合紫杉醇優(yōu)于紫杉醇單藥 STA-4783可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白70而殺傷腫瘤細(xì)胞。    一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入80例晚期惡性黑色素瘤患者,按2∶1分為STA-4783聯(lián)合紫杉醇治療組和紫杉醇治療組。兩組患者的中位PFS分別為3.68、1.84個(gè)月(P=0.035),G3/4不良反應(yīng)發(fā)生率分別為54%與57%。分層研究顯示,初治者的PFS分別為8.28、2.4個(gè)月。Ⅲ期試驗(yàn)正在籌備中。     

    全身化療進(jìn)展少    單純CVD方案化療不受益 一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了聯(lián)合化療作為二線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的療效。該研究共納入120例患者,接受最佳支持治療(BSC)+CVD方案(順鉑+長(zhǎng)春花堿+達(dá)卡巴嗪,85例)或BSC(35例)治療,結(jié)果表明,兩組患者的OS分別為9、8個(gè)月,前者ORR為7.5%。可見(jiàn)CVD二線(xiàn)方案對(duì)晚期惡性黑色素瘤無(wú)益。    草酸鉑+多西紫杉醇+GM-CSF療效有限 一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了該聯(lián)合方案對(duì)于復(fù)治晚期惡性黑色素瘤的療效,共納入20例復(fù)治患者。結(jié)果表明,6例未完成治療,1例輕度緩解(MR),4例SD,7例G3/4度中性粒細(xì)胞減少。    TMZ聯(lián)合DDP療效不理想 一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究TMZ聯(lián)合DDP一線(xiàn)治療晚期惡性黑色素瘤的療效,共納入30例患者。結(jié)果表明,28例可評(píng)價(jià),無(wú)患者完全緩解(CR),5例(17.8%)PR,6例(21.4%)SD,中位PFS為111天。      生物化療無(wú)突破    薈萃分析顯示,生物化療患者無(wú)生存優(yōu)勢(shì) 一項(xiàng)薈萃分析納入包括2500例患者的18項(xiàng)臨床研究,其中11項(xiàng)為化療+IFN的對(duì)照研究,8項(xiàng)為化療+IL-2+IFN的對(duì)照研究。結(jié)果表明,CR、PR和ORR明顯高于單純化療組,但是未延長(zhǎng)OS。該結(jié)論與既往報(bào)告一致。    生物化療的長(zhǎng)期生存和毒性研究Minor等報(bào)告了38例生物化療患者的長(zhǎng)期生存和毒性反應(yīng)。患者的PFS時(shí)間為7.3個(gè)月,OS為16.2個(gè)月。長(zhǎng)期毒性表現(xiàn)為,少數(shù)病例甲狀腺功能低下,需激素替代治療。     

    樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗研究    一項(xiàng)研究回顧性分析了70例接受連續(xù)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)疫苗治療的晚期惡性黑色素瘤患者的生存資料。結(jié)果表明,疫苗安全性良好。隨訪(fǎng)至2006年12月,中位OS為46個(gè)月。15例生存,其中5例CR,2例PR,8例帶瘤生存。    另外,Dillman等報(bào)告,55例晚期惡性黑色素瘤患者平均接受7.4次DC疫苗治療。結(jié)果表明,可評(píng)價(jià)例數(shù)為53例,中位隨訪(fǎng)時(shí)間30個(gè)月,中位PFS時(shí)間7.1個(gè)月,其中24例病情未進(jìn)展。20例患者生存期為2.5~5年不等。     

    手術(shù)治療進(jìn)展    Breslow中等厚度患者應(yīng)行前哨淋巴結(jié)活檢 一項(xiàng)大型回顧性研究分析了3800例患者行前哨淋巴結(jié)活檢(SNB)與生存期的關(guān)系。結(jié)果表明,Breslow厚度為1.2~ 3.5 mm的患者,接受SNB檢查(如果陽(yáng)性行淋巴結(jié)清掃)與不接受比較,10年OS分別為76%與63%(P=0.0008)。    多因素分析顯示,前哨淋巴結(jié)狀態(tài)、Breslow厚度和潰瘍?yōu)橛绊懣偵嫫诘莫?dú)立因素。    盆腔淋巴結(jié)清掃 Badgwell回顧性分析了97例腹股溝淋巴結(jié)+盆腔淋巴結(jié)清掃患者的資料,結(jié)果表明,盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性與陰性者5年生存率分別為42%與52%,盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移>3個(gè)者的5年生存率(27%)明顯下降。    研究者認(rèn)為,對(duì)于腹股溝淋巴結(jié)陽(yáng)性患者行盆腔淋巴結(jié)清掃生存期可改善。   尋找新的生物學(xué)標(biāo)志物    S-100可預(yù)測(cè)療效 S-100可預(yù)測(cè)IFN輔助治療的療效,但自身抗體水平尚不能作為指導(dǎo)治療的預(yù)測(cè)因素。    另有研究表明,Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的S-100水平是DMFS(無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存)的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),自身抗體水平不能作為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。    乳酸脫氫酶可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸 有研究者回顧性評(píng)價(jià)乳酸脫氫酶(LDH)在GM301試驗(yàn)和EORTC18951試驗(yàn)中的作用。結(jié)果表明,LDH可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸,LDH水平越高,OS越短。另外,LDH< 0.8倍正常值與oblimerson的療效相關(guān),而LDH水平與IL-2治療療效不相關(guān)。