編者按 Escudier等進行的腎癌治療全球評價研究(Treatment Approaches In Renal Cancer Global Evaluation Trail, TARGET)是迄今為止腎癌研究史上規模最大的隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究。該研究結果顯示,索拉非尼治療顯著延長了腎癌患者的無進展生存期(PFS),正是基于這個研究結果,2005年12月,索拉非尼(多吉美)被美國食品與藥品監督管理局(FDA)批準上市,成為首個被FDA批準的晚期腎細胞癌(RCC)靶向治療藥物。由于在2005年1月份中期分析時,該研究中索拉非尼組患者PFS顯著優于安慰劑組,因此中期結果分析后,該研究結束隨機分組并揭盲,同時允許安慰劑組中疾病進展的216例患者交叉接受索拉非尼治療。本屆ASCO年會中,Bukowski教授代表TARGET研究組報告了該研究的最終總生存(OS)和生物標志物數據,現將報告的詳細內容報道如下。     

    研究設計    入組標準:腎臟透明細胞癌、8個月內有一次系統治療失敗史、東方腫瘤合作組狀態評分(ECOG PS)0或1、紀念斯隆-凱特靈癌癥中心(MSKCC)預后評分低或中度的患者。    分層:按MSKCC評分和國家分層。    隨機:按1:1比例將903例患者隨機分配進入索拉非尼400 mg bid治療組(451例)或安慰劑組(452例)。主要研究終點為OS(α=0.04)及PFS(α=0.01)。    生物標志物檢查:在基線和第1療程的第21天,第3療程的第21天采用酶聯免疫吸附反應(ELISA)檢測患者血漿血管內皮生長因子(VEGF)和sVEGFR-2。采用免疫組化檢測腫瘤組織的磷酸化細胞外信號調節激酶(pERK)水平。     

    中期結果    在2005年1月中期分析時,索拉非尼組PFS顯著長于安慰劑組,索拉非尼組PFS為5.5個月,而安慰劑組為2.8個月,索拉非尼組/安慰劑組的危險比(HR)為0.44,95%可信區間(CI)為0.35~0.55,P<0.000001。因此2005年3月該研究結束隨機化分組并揭盲,并于2005年6月30日起安慰劑組部分患者(216例)被交叉到索拉非尼組,開始接受索拉非尼治療。     

    TARGET研究時間點    TARGET研究的幾個重要時間點見圖1所示。     

    OS分析    在2005年中期分析時,研究者對TARGET研究進行了第一次OS分析,基于220例死亡的資料分析顯示,索拉非尼組患者中位OS數據未達到,而安慰劑組中位OS為14.7個月。預計索拉非尼組OS較安慰劑組改善了39%。索拉非尼組/安慰劑組HR=0.72,P=0.018,在此研究階段,按照O’Brien-Fleming研究結束界線P<0.0005的要求,兩組間OS差異無統計學意義[第13屆歐洲腫瘤年會(ECCO),2005]。    交叉后6個月,基于367例患者死亡資料分析提示,索拉非尼組的OS為19.3個月,安慰劑組為15.9個月,索拉非尼組OS較安慰劑組改善了30%。索拉非尼組/安慰劑組HR=0.77,P=0.015,在此研究階段,按照O’Brien-Fleming結束界線P<0.0094的要求,兩組間OS差異無統計學意義(ASCO,2006)。    交叉16個月時,安慰劑組服用安慰劑的中位時間為12周,服用索拉非尼的中位時間為40.1周。基于561例患者死亡的數據分析提示,索拉非尼組的OS為17.8個月,安慰劑組為15.2個月,索拉非尼組OS較安慰劑組改善了13.5%,索拉非尼組/安慰劑組HR=0.88,P=0.146。按照O’Brien-Fleming界線要求P<0.037才有統計學意義,兩組間差異無顯著意義(圖2)。考慮到交叉16個月后,安慰劑組服用索拉非尼的中位時間已達到40.1周,索拉非尼已經對這部分患者發揮作用,所以兩組間OS無明顯差異的結果也是在意料中。    為了進一步驗證索拉非尼的療效,研究者按照計劃將安慰劑組中在2005年6月30日開始交叉服用索拉非尼的患者終檢(censored)后再進行統計分析,結果顯示,索拉非尼組OS為17.8個月,而安慰劑組為14.3個月,索拉非尼組/安慰劑組HR=0.78,P=0.0287。按照O'Brien-Fleming界線要求P<0.037有統計學意義,兩組間存在顯著性差異(圖3)。該結果顯示,交叉已經影響了兩組的最終OS差異,排除交叉因素的統計分析顯示,索拉非尼顯著延長了晚期RCC患者的OS。      生物標志物分析    目前對RCC生物標志物的研究尚有許多未解難題。例如采用何種生物標志物可用于預測:①腫瘤對藥物反應(客觀反應率,最大腫瘤縮減);②臨床轉歸(PFS,生存時間);③不同組織學分類的最佳治療。另外,在何種情況下采用以下的生物標志物或技術:①血清/血漿標志物VEGF/sVEGFR;②組織和細胞標志物。   

    TARGET研究表明,索拉非尼治療期間,血漿VEGF水平逐漸上升,但血漿sVEGFR-2水平逐漸下降。基線VEGF水平對RCC預后有預測作用,在安慰劑組中,基線VEGF低水平的RCC患者PFS較VEGF高水平者長(3.3個月對2.7個月),兩組之間差異有顯著意義(圖4)。該結果與之前的其他研究結果吻合,均證實VEGF高的RCC患者預后差(VEGF≤131 pg/ml為低水平VEGF,VEGF>131 pg/ml為高水平VEGF)。    圖4 TARGET生物標志物分析提示基線VEGF水平可作為RCC患者預后判斷因素    但是,無論高水平VEGF組還是低水平VEGF組均可從索拉非尼治療中獲益。在低水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼組(180例)PFS為5.5個月,安慰劑組(176例)為3.3個月,HR=0.64,95% CI為0.49~0.83;在高水平VEGF的RCC患者中,索拉非尼組(184例)PFS為5.5個月,安慰劑組為2.7個月,HR=0.48,95% CI為0.38~0.62。    TARGET研究中,在基線時對125例患者的腫瘤組織進行pERK免疫組化染色檢測,按照染色強度將結果分為陰性,1+,2+,3+,4+,并將pERK染色情況與患者的PFS進行相關分析。結果顯示,29例腫瘤組織pERK染色為陰性或染色強度為1+、2+、3+患者中,索拉非尼組PFS為6.6個月,而安慰劑組為2.9個月;在96例腫瘤組織pERK染色為4+(強陽性)患者中,索拉非尼組PFS為5.5個月,而安慰劑組為2.8個月。結果表明,索拉非尼對晚期RCC患者PFS的改善與基線時腫瘤組織pERK染色強度無關。      OS獨立預測因子    研究數據統計分析表明,ECOG PS、MSKCC評分、基線VEGF和索非拉尼治療均是RCC患者OS的獨立預測因子,但性別和年齡并非RCC預后的獨立預測因子。     

    總 結    1. 索拉非尼與安慰劑相比顯著延長晚期RCC患者PFS,并因此導致TARGET研究組改變研究方案,允許安慰劑組患者交叉接受索拉非尼治療。    ● 216/452例(48%)的安慰劑患者交叉接受索拉非尼治療,這些患者服用安慰劑的中位時間為12周,交叉開始到最終分析時服用索拉非尼的中位時間為40.1周,OS結果因交叉而受到影響。    ● 按計劃將安慰劑組交叉到索拉非尼組的患者終檢后的二級分析顯示索拉非尼存在顯著延長晚期RCC患者OS的優勢。    2. 基線VEGF可獨立預測晚期RCC患者的PFS和OS。    3. 索拉非尼對高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均有益處。    4. 索拉非尼治療期間血漿VEGF和sVEGFR-2水平的改變和索拉非尼對VEGF信號的抑制機制相一致。