惡性淋巴瘤是一種較常見的惡性腫瘤,在我國常見惡性腫瘤中占第8位,分霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。隨著對(duì)淋巴瘤研究的深入發(fā)展,目前對(duì)其病理診斷分型、分期、治療方法和殘留病灶診斷評(píng)價(jià)等多方面均有了較大的進(jìn)展,對(duì)提高淋巴瘤的治愈率有很大的意義。以下是本屆ASCO年會(huì)關(guān)于淋巴瘤的主要研究進(jìn)展。     

     彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)    2002年,Coiffier等在NEJM上報(bào)告了R-CHOP(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)治療老年DLBCL的隨機(jī)Ⅲ期多中心臨床研究結(jié)果(LNH98-5)。本屆ASCO年會(huì)上,研究者更新了該研究的7年隨訪結(jié)果。該研究共入組399例患者,年齡范圍60~80歲(中位年齡69歲),患者被隨機(jī)分配進(jìn)入CHOP化療組(197例)和R-CHOP化療組(202例),兩組均為3周方案,計(jì)劃8個(gè)療程。

    結(jié)果顯示,R-CHOP組比CHOP組在無事件生存率(EFS)、無進(jìn)展生存率(PFS)、無病生存率(DFS)和長期生存率(OS)方面均有明顯的優(yōu)勢(shì),說明老年患者的治療措施應(yīng)與年輕患者一樣積極。    研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),在病理上BCL-2蛋白陽性或陰性表達(dá)的患者中,R-CHOP組的PFS均優(yōu)于CHOP組;而總生存率(OS)方面,BCL-2蛋白陽性的患者,R-CHOP組優(yōu)于CHOP組,而BCL-2蛋白陰性的患者兩組無明顯差別(P=0.27)。但在R-CHOP組中,有骨髓侵犯或大腫塊者的療效仍然較差。   

    為了探索老年DLBCL患者使用利妥昔單抗(R)維持治療的價(jià)值,E4494/C9793進(jìn)一步研究了415例老年患者的治療情況。該研究采用了2×2交叉設(shè)計(jì),患者隨機(jī)接受CHOP或R-CHOP方案治療,有效后分別予利妥昔單抗維持治療(MR)或觀察(OBS)。中數(shù)隨訪6年,維持治療組和觀察組的總生存率無差異;CHOP組患者接受維持治療后的至治療失敗時(shí)間(TTF)比觀察組延長(5.2 年對(duì)1.6年,P=0.0004),R-CHOP組TTF兩者無差異。研究表明,CHOP治療的患者接受利妥昔單抗維持治療可以延長TTF,但不能改善OS。    R-CHOP方案改善了DLBCL患者的預(yù)后,但是尚無充分?jǐn)?shù)據(jù)研究R-CHOP對(duì)淋巴瘤患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)侵犯的影響。Villa等分析了435例DLBCL患者的CNS復(fù)發(fā)和預(yù)后因素。患者均為16歲以上的晚期患者,或早期但伴睪丸侵犯,治療前排除CNS侵犯。其中125例接受CHOP化療,310例接受R-CHOP化療。共有28例患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā),CHOP組11例,R-CHOP組17例,兩組沒有明顯差別。兩組患者中出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)以后的中位生存期相似。多因素分析發(fā)現(xiàn)睪丸或腎侵犯、Ⅳ期是出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究表明,加用利妥昔單抗未能降低DLBCL患者發(fā)生CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。   

    硼替佐米是一種對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤有效的蛋白酶體抑制劑,可增敏標(biāo)準(zhǔn)的化療方案并提高療效,Leonard 等報(bào)告一項(xiàng)劑量遞增硼替佐米 + 標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP治療40例DLBCL患者的研究。結(jié)果顯示,中位隨訪21個(gè)月,意向治療性(ITT)人群的總緩解率(ORR)為90%,CR率為68%;可評(píng)價(jià)患者的ORR為100%,CR率為75%;40例患者的2年P(guān)FS為72%;主要毒性反應(yīng)中,5%為3級(jí)外周神經(jīng)毒性,血液學(xué)毒性包括15%的4級(jí)血小板減少和15%的4級(jí)白細(xì)胞減少癥,4例患者[3例超過75歲,均為國際預(yù)后指數(shù)(IPI)高?；颊遌在第一次評(píng)價(jià)之前死亡。研究表明,硼替佐米和R-CHOP聯(lián)合治療高危DLBCL療效令人鼓舞,但應(yīng)注意毒性反應(yīng)。    總之,R-CHOP明顯提高了老年DLBCL的治療效果,為金標(biāo)準(zhǔn)方案;R-CHOP治療老年 DLBCL后予利妥昔單抗維持治療無意義,CHOP治療后利妥昔單抗維持治療顯著延長TTF,但OS改善不明顯;利妥昔單抗未能減少DLBCL中樞復(fù)發(fā),R-CHOP治療后中樞復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素為高IPI、睪丸或腎臟累及;R-CHOP+硼替佐米一線治療B細(xì)胞淋巴瘤有潛在提高療效的可能,但必須注意毒性。     

    Burkitt白血病/淋巴瘤(BL)    BL是發(fā)病率低但高度惡性的淋巴瘤,其特征是腫瘤細(xì)胞增殖比率高。BL標(biāo)準(zhǔn)化療是高強(qiáng)度多藥聯(lián)合化療,但治療相關(guān)毒性較大和死亡率較高,尤其多見于老年患者。由于調(diào)整劑量的EPOCH-R(VP-16、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松聯(lián)合利妥昔單抗)方案(DA-EPOCH-R)對(duì)細(xì)胞增殖比率高的淋巴瘤有效,Dunleavy等研究了DA-EPOCH-R對(duì)BL的治療作用。研究所納入的19例BL患者接受6個(gè)療程的DA-EPOCH-R化療,所有患者均接受甲氨蝶呤(MTX)鞘注預(yù)防。結(jié)果顯示,緩解率為100%,中位隨訪33個(gè)月時(shí)EFS為94.7%;其毒性反應(yīng)主要是發(fā)熱和粒細(xì)胞缺乏,4級(jí)白細(xì)胞降低率為47%,3/4度血小板減少為22%。該研究表明,DA-EPOCH-R方案治療BL可顯著提高緩解率,與標(biāo)準(zhǔn)大劑量方案相比毒性較低。      套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)    MCL患者的免疫表型多為CD23-,但也有少數(shù)患者表型為CD23+。Evens等研究了兩者之間臨床特征的差異。共有54例MCL患者入組,其中89%為Ⅳ期病變,57%患者IPI 3分。結(jié)果顯示,33例(61%)患者為CD23-,14 例(26%) 患者為CD23+,其余7例 (13%)患者CD23表達(dá)率不一致;臨床特征的差別是CD23-患者較多見于結(jié)外病灶(不包括骨髓和消化道,主要見于肺和CNS病變),而CD23+陽性患者多見脾腫大;Ki67水平兩組相似;全組患者中CD23+或首次緩解后予干細(xì)胞移植兩個(gè)因素均提示較好的EFS;IPI≥3分、大包塊病變,高β2微球蛋白水平為EFS的不良因素。研究表明,CD23+患者的臨床特征較CD23-更為惰性,EFS較長。      惰性NHL    GITMO-IIL臨床研究前瞻性隨機(jī)比較R-HDS和R-CHOP治療高危濾泡性淋巴瘤(FL)的效果。為了觀察到3年EFS絕對(duì)值提高20%,統(tǒng)計(jì)學(xué)要求入組患者為240例。研究過程中由于R-HDS明顯優(yōu)于CHOP-R,研究入組136例患者時(shí)停止。兩組患者基本臨床特征平衡;R-HDS 和CHOP-R的CR率分別是85%和61% (P<0.001);中位隨訪39個(gè)月之后,CHOP-R 組的EFS和 PFS 分別是36% 和38%,R-HDS組的EFS和 PFS 分別是66% 和72%,兩組OS均為83%;兩組的分子緩解(molecular remission, MR)率分別是44%(CHOP-R)和80% (R-HDS),且與PFS明顯相關(guān),多因素分析發(fā)現(xiàn)MR是PFS、 EFS 和DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。該研究提示,R-HDS的治療效果明顯優(yōu)于CHOP-R, MR是預(yù)后的預(yù)測(cè)因素,R-HDS的優(yōu)勢(shì)可能來自較多獲得MR治療效果的患者。但目前還不能將R-HDS作為高危FL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,因?yàn)镽-HDS方案并沒有顯示出延長OS的作用,另外,R-HDS的長期毒性還不明確,尚需進(jìn)一步研究。   

    Jankowitz等研究了3個(gè)療程R-CHOP化療聯(lián)合131I托西莫單抗以及利妥昔單抗維持治療FL的效果。研究包括兩階段:首先是3個(gè)療程的R-CHOP化療聯(lián)合131I托西莫單抗,其次在誘導(dǎo)治療1周后,患者每周接受利妥昔單抗維持治療4次。入組患者為初診FL Ⅲ級(jí)患者,共有60例患者入組,其中47例可評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示,R-CHOP化療后有41%患者獲得CR, 131I托西莫單抗治療后CR率提高至89%。隨訪16月后,有4例患者復(fù)發(fā)。其毒性反應(yīng)主要是骨髓抑制。因此該方案可以提高初治FL患者的緩解率,但需要長期隨訪來觀察遠(yuǎn)期效果。      皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)    Denileukin diftitox(DD)為白介素2受體融合蛋白,包含白喉毒素片段A和B,作用于CD25靶點(diǎn)。融合蛋白分子具有3個(gè)功能域,即靶域、分子注射域及毒性域,是FDA快速通道批準(zhǔn)的治療表達(dá)CD25的皮膚淋巴瘤患者的新型藥物。L4389-11 Ⅲ期臨床研究評(píng)價(jià)了144例CD25+的CTCL患者分別使用 9 μg/kg?d和18 μg/kg?d 兩種劑量級(jí)DD的療效,對(duì)照組采用安慰劑。結(jié)果顯示,安慰劑組、9 μg和18 μg DD組患者的客觀緩解率分別是15.9%、37.8%和49.1%。中位緩解期分別是124天、794天和971天以上。唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良反應(yīng)為3/4級(jí)惡心反應(yīng)(安慰劑組為2%, 18 μg/kg?d組為15%),其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)在不同治療組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究是目前有關(guān)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的最大規(guī)模的安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果顯示DD療效確切,并能使患者臨床獲益。     

    霍奇金淋巴瘤    早期研究提示與廣泛野放療(EFRT)相比,低毒VBM化療(長春新堿、博來霉素、MTX)+侵犯野放療(IFRT)治療Ⅰ~ⅢA期病變的HL無生存率差別,而且保留了患者的生育能力,不增加白血病發(fā)生率。本屆ASCO會(huì)議上報(bào)告了更新的長期隨訪結(jié)果。中數(shù)隨訪21年之后, IFRT + VBM與EFRT的生存率分別為95%和68%(P= 0.003)。提示減小放療范圍,補(bǔ)充低毒性化療,獲得了較好的總生存率,并且減少了死亡率和毒性反應(yīng)。   

    HD9臨床研究證實(shí)提高劑量的BEACOPP方案比標(biāo)準(zhǔn)劑量方案提高了疾病控制率和總生存率,本屆ASCO會(huì)議更新了該研究的10年生存以及遠(yuǎn)期毒性結(jié)果?；颊吣挲g范圍16~65歲,臨床分期ⅡB/ⅢA伴危險(xiǎn)因素或Ⅳ期病變的HL,隨機(jī)接受4程(8段)COPP/ABVD,或8療程標(biāo)準(zhǔn)劑量BEACOPP,或者8療程提高劑量的BEACOPP化療。每組患者均接受原發(fā)灶或殘余病灶放療。結(jié)果顯示,三組患者的10年無治療失敗生存率(FFTF)分別是64%、70%和82% (P<0.0001),10年總生存率分別是75%、80%和86% (P=0.0005);腫瘤相關(guān)死亡率分別是11.5%、8.1%和2.8%;第二腫瘤發(fā)生率分別是6.7%、8.9% 和6.8%。長期的隨訪結(jié)果證實(shí)提高劑量組患者的FFTF和OS優(yōu)于其它方案。    總之,本屆ASCO年會(huì)報(bào)道的淋巴瘤研究有不少的陽性結(jié)果,如何將這些研究成果更好地轉(zhuǎn)化到我們的臨床實(shí)踐工作中,是我們每一位腫瘤內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)該思考的問題。