進展期腎癌的靶向治療(包括與靶向治療相關的生物學指標研究)是本屆ASCO年會的熱點之一。     

    靶向治療獲多項突破性進展    貝伐單抗聯合干擾素受到關注    貝伐單抗(BEV)為抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體。Escudier報告了一項評價BEV聯合干擾素一線治療轉移性腎癌的Ⅲ期臨床試驗結果。649例腎透明細胞癌術后存在轉移的患者(KPS評分>70分且無中樞轉移)被隨機分組,接受干擾素或干擾素聯合BEV治療。治療1年后,與干擾素單獨治療組相比,聯合治療組的無進展生存期(PFS)顯著延長(10.2對5.4個月),客觀有效率顯著增高(30.6%對12.4%),且有生存獲益的趨勢(P=0.067)。這是迄今規模最大的抗VEGF單克隆抗體一線治療轉移性腎癌的臨床試驗,其結果很可能對未來轉移性腎癌的治療方案選擇產生影響。    一項Ⅱ期臨床試驗評估了低劑量白介素2(IL-2)聯合BEV治療轉移性腎癌的效果。11例患者在接受IL-2聯合BEV治療后,1例部分緩解(PR),5例疾病穩定(SD)且腫瘤均有縮小并超過3個月。雖然目前該研究還沒有得出生存的數據,但上述結果無疑增強了我們對靶向藥物聯合免疫治療的信心。   

    多靶點酪氨酸激酶抑制劑仍是最大熱點    多靶點酪氨酸激酶抑制劑具雙重抗腫瘤作用,一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長,另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體阻斷腫瘤新生血管的形成,間接抑制腫瘤細胞生長。目前已上市的有索拉非尼和舒尼替尼,其他還有axitinib等尚處于臨床試驗階段的藥物。    索拉非尼 索拉非尼仍是轉移性腎癌治療的最大亮點。北美索拉非尼治療進展期腎癌(ARCCS)的擴大臨床試驗共納入2488例患者(78%為透明細胞癌),其中約近一半先前接受過干擾素、IL-2及BEV治療。結果顯示,無論是對于透明細胞癌,還是對于乳頭狀腎細胞癌及腎嫌色細胞癌,無論是作為一線還是二線治療,疾病控制率均為74%~95%。上述各亞組(包括65歲以上患者亞組)的毒副作用數據均與整體人群數據相似。3/4級不良反應主要為手足綜合征(7.2%)、疲乏(5.3%)、高血壓(4.4%)和皮疹(4%)。在可評價的921例一線患者中,完全緩解(CR)、PR、SD和疾病進展率分別為0.1%、4.1%、78.8%和16.9%,不良反應發生率與其他Ⅲ期臨床試驗報道的類似。    在Szczylik等的另一項Ⅱ期臨床試驗中,189例患者被隨機分配接受索拉非尼(400 mg/次,2次/d)或干擾素治療,兩組的有效率分別為15%和9%,疾病控制率分別為79%和64%,中位PFS分別為5.7個月和5.6個月。試驗的另一部分,患者若病情進展,則索拉非尼加量至600 mg/次、2次/d或從安慰劑組進入索拉非尼組,這部分患者的中位PFS分別為3.6個月和5.3個月。進一步分析顯示,索拉非尼在疾病控制與不影響生活質量方面較干擾素有著獨特的優勢,而交叉進入索拉非尼組的患者在PFS方面仍能夠獲益。   

    大會還公布了TARGET研究的終期結果。2005年5月,安慰劑組48%的患者交叉接受了索拉非尼治療。在TARGET交叉試驗16個月后的總生存(OS)分析中,兩組的OS無顯著性差異(17.8對15.2個月,P=0.146)。但若去除安慰劑組交叉接受索拉非尼治療的干擾因素,則索拉非尼組的中位生存期顯著長于安慰劑組(17.8對14.3個月,P=0.0287)。    在索拉非尼治療進展期腎癌的劑量遞增Ⅱ期臨床試驗中,44例轉移性透明細胞癌患者先接受索拉非尼400 mg/次、2次/d治療,4周后如能耐受,則增至600 mg/次、2次/d,4周后如仍能耐受,則增至800 mg/次、2次/d,并持續治療直至疾病進展或患者不能耐受。結果顯示,索拉非尼劑量遞增耐受良好,93%的患者可承受1200 mg/d或1600 mg/d。增加索拉非尼用量還提高了治療有效率,總有效率高達55%(CR率為16%,PR率為39%),中位PFS為8.43個月。   

     在索拉非尼與舒尼替尼序貫治療轉移性腎癌的臨床試驗中,68例患者首選接受索拉非尼治療,而22例患者首選接受舒尼替尼治療,兩組患者的ECOG狀態評分及MSKCC分級均具有可比性。索拉非尼→舒尼替尼組和舒尼替尼→索拉非尼組分別有38%和18%的患者目前仍在繼續治療,死亡率分別為32%和50%。由此可見,盡管索拉非尼與舒尼替尼有共同的靶點,但兩藥序貫使用仍有進一步臨床獲益,且首先使用索拉非尼似乎更為合理。    舒尼替尼 大會公布了舒尼替尼一線治療轉移性腎癌的Ⅲ期臨床試驗的最新結果:舒尼替尼組的中位生存期顯著高于干擾素組(11對4個月),有效率顯著高于后者(44%對11%);危險因素分層分析顯示,舒尼替尼組和干擾素組無危險因素者的中位PFS分別為14個月和8個月,有1~2個危險因素者分別為9個月和4個月,有3個危險因素者分別為4個月與1個月。   

    在二線治療方面,George等報告了舒尼替尼治療BEV治療失敗的轉移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗的最新結果:在總共61例患者中,23%PR,57%SD,中位PFS為30周,兩藥無交叉耐藥性。另一項舒尼替尼二線治療細胞因子治療失敗的轉移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗顯示,在168例可評價的患者中,有效率為45%,中位PFS為22.3個月,2年生存率為48%。    Gore報告了舒尼替尼擴大臨床試驗安全性方面的亞組分析結果。該試驗共納入36個國家的4000例患者。結果顯示,舒尼替尼治療相關的不良反應主要為腹瀉(39%,2%為3/4級)、疲乏(35%,7%為3/4級)和惡心(33%,2%為3/4級),不良反應的發生與年齡及轉移部位均無關。   

     新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑 Pazopanib(GW786034)Ⅱ期隨機試驗的中期結果顯示,在先前細胞因子治療無效或BEV治療失敗的60例轉移性腎癌患者中,40%PR,42%SD,疾病控制率達82%。    Rini等報告了axitinib(AG-013736)治療索拉非尼治療失敗的轉移性腎癌的多中心開放Ⅱ期臨床試驗的結果。在總共62例患者中,14%PR,36%SD,21%的患者由于不良反應出組,共有57%的患者出現不同程度的腫瘤縮小,中位PFS超過7.1個月。   

    mTOR抑制劑存在巨大潛力    Temsirolimus(TEMSR,CCI-779)為mTOR(調節細胞生長和血管形成的信號蛋白)特異性抑制劑。會前,因Ⅲ期臨床試驗已證實temsirolimus可延長進展期腎癌患者的PFS和OS,故temsirolimus已于大會召開前夕經FDA批準上市。本屆大會公布了該研究根據生活質量調整后的生存(QTWiST)比較:對于未治療的進展期腎癌,temsirolimus單藥治療組的QTWiST顯著高于干擾素單藥治療組,而與聯合用藥組無顯著性差異。其他研究還顯示,temsirolimus單藥治療的獲益不受病理類型及年齡的影響。    Jac等報告了另一種mTOR抑制劑RAD001 Ⅱ期臨床試驗(主要為RAD001二線治療以透明細胞癌為主的腎癌患者)的結果。在37例可評價患者中,12例PR,19例SD超過3個月,中位OS超過11.5個月。    靶向藥物的聯合應用有可能成為未來趨勢    由于各種靶向藥物的作用位點不同,因此聯合用藥是否能夠提高療效,患者又能否耐受其不良反應,成為了學者們關注的重點。本屆大會公布了多項嘗試靶向藥物聯合應用的研究,包括靶向藥物與細胞因子的聯合應用,大多為Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。    在靶向藥物與細胞因子聯合應用方面,除上文所述BEV聯合干擾素外,意大利GOIRC0681研究為一項索拉非尼聯合低劑量干擾素一線治療術后轉移的腎細胞癌的Ⅱ期隨機試驗,總有效率為25.4%,疾病控制率為66.7%,3/4級不良反應發生率約5%,主要為疲乏與皮疹,提示索拉非尼聯合干擾素在晚期腎癌治療中具有良好的應用前景。    在mTOR抑制劑與其他靶向藥物聯合應用方面,一項temsirolimus聯合BEV治療Ⅳ期腎細胞癌的Ⅰ期臨床試驗顯示,在12例可評價的患者中,7例PR,3例SD。一項PTK787/ZK222584聯合RAD001治療透明細胞癌的Ⅰ期臨床試驗顯示,在27例患者中,目前能評價13例,其中PR15%,SD62%,中位至腫瘤進展時間(TTP)為6個月。     

    預測靶向治療療效的生物學指標成為關注焦點    本屆大會有多篇報告涉及了腎癌治療的預測指標,熱點主要集中在腫瘤VHL基因突變、外周血白細胞變化和血漿VEGF及可溶性血管內皮生長因子受體(sVEGFR)等方面。這些生物標記物與靶向治療關系的研究,將有助于未來靶向治療方案的選擇以及靶向治療療效的預測。    VHL基因突變    一項評價VHL基因突變預測VEGF靶向治療療效的臨床試驗共納入123例接受過索拉非尼、舒尼替尼、BEV或axitinib等治療的轉移性腎透明細胞癌患者,腫瘤組織含VHL基因突變者的客觀有效率為46%,不含突變者為28%(P=0.06)。多因素分析顯示,VHL基因突變是靶向治療能夠改善預后的獨立預測因素。    當然,VHL基因未突變者不能排除靶向治療的有效性。   

    外周血白細胞變化    美國Richmond等總結了67例轉移性腎癌患者在舒尼替尼治療前后的白細胞變化情況,發現舒尼替尼治療顯著降低了患者的絕對中性粒細胞計數(ANC)。治療期間ANC降低幅度≥2.5×109/L者的OR和TTP均優于<2.5×109/L者,最大淋巴細胞計數≥1.2×109/L者的OR和TTP也優于<1.2×109/L者,而Th1、Th2以及Treg細胞亞群的變化與患者轉歸無關。    血漿VEGF與sVEGFR水平    索拉非尼治療轉移性腎癌的Ⅲ期臨床試驗顯示,經索拉非尼治療1個周期后,患者的血漿VEGF水平升高32%,經治療3個周期后升高47%,而sVEGFR-2水平則分別降低18%和24%。    一項舒尼替尼治療BEV耐藥的轉移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗顯示,經舒尼替尼治療后,患者的sVEGFR-3水平較治療前降低了40%。治療前sVEGFR-3水平較低者和治療后sVEGFR-3水平降得更低者,對舒尼替尼治療可能更