由中國抗癌協會、阿斯利康公司主辦的2007中國乳腺癌治療高峰論壇在上海召開,300余位專家與會。大會由復旦大學附屬腫瘤醫院沈鎮宙教授和邵志敏教授主持,會議邀請了現任奧地利乳腺癌和結直腸癌研究組 (ABCSG)主席Michael Gnant教授、韓國國立癌癥研究所李銀淑教授以及邵志敏、徐兵河、劉冬耕、吳炅等教授就中國乳腺癌治療規范,乳腺癌內分泌治療以及其他乳腺癌診治領域的熱點作了精彩報告。

    另外,在會議中,沈坤煒、江澤飛、楊名添、王永勝、廖寧等與上述專家一起,同與會者就乳腺癌內分泌治療中的熱點問題進行了熱烈討論,并基本達成了共識。詳細報道見B14-B15版。  ■ 絕經后芳香化酶抑制劑的臨床應用 芳香化酶抑制劑研究進展概述 奧地利乳腺癌和結直腸癌研究組(ABCSG)主席 Michael Gnant教授  長期以來,他莫昔芬(三苯氧胺)一直被認為是乳腺癌內分泌治療的“金標準”。

    近年來,多項大規模、隨機、多中心臨床試驗證實芳香化酶抑制劑(AI)療效優于他莫昔芬,且總體耐受性良好,因此逐漸替代他莫昔芬,成為絕經后激素受體陽性早期乳腺癌輔助內分泌治療的新標準。  芳香化酶抑制劑(AI)的試驗設計  有關AI的試驗,包括初始輔助治療試驗(0~5年),換藥輔助治療試驗(使用2~3年他莫昔芬治療后換用AI)和延續輔助治療試驗(他莫昔芬輔助治療5年后換用AI繼續治療5年)。

    下面對其中一些試驗的結果進行介紹。 

    1. 阿那曲唑(瑞寧得)  初始輔助治療試驗:ATAC試驗 阿那曲唑,他莫昔芬單獨或聯合治療(ATAC)試驗是一項大規模的早期乳腺癌輔助治療試驗,共納入21個國家381個中心的9366例絕經后乳腺癌患者,其中84%為激素受體陽性的早期乳腺癌患者。  按1:1:1的比例隨機將患者分為3組治療5年:阿那曲唑單藥組(n=3125);他莫昔芬單藥組(n=3116);阿那曲唑與他莫昔芬聯用組(n=3125)。試驗的主要終點是無病生存期(DFS)及安全性/耐受性;次要終點是對側乳腺癌的發病率、至遠處復發時間及總體生存期。  早期結果顯示,阿那曲唑與他莫昔芬聯合組在安全性和療效上都未呈現出較單用他莫昔芬更好的優勢,因此在第33個月時中止了試驗,而兩個單藥治療組則繼續研究。中位隨訪68個月的結果顯示,阿那曲唑顯著延長了DFS[風險比(HR):0.87,95%可信區間(CI):0.78~0.97,P=0.01]和至腫瘤復發時間(HR:0.79,95%CI:0.70~0.90,P=0.0005)。顯著降低了遠處轉移(HR:0.86,95%CI:0.74~0.99,P=0.04)及對側乳癌發生率(HR:0.58,95%CI:0.38~0.88,P=0.01)。  ATAC試驗中幾乎所有患者都能完成治療,其中阿那曲唑組退出治療的患者少于他莫昔芬組。治療期間或停藥14天內報告的不良事件資料見表1。  此外,他莫昔芬治療期間有一半以上的復發和半數的死亡發生在治療的前半段(2.5年)時;而阿那曲唑治療5年間,復發率始終保持在相對平穩的低水平(圖1),因此建議在最初的1~3年盡早使用阿那曲唑輔助治療。  換藥輔助治療試驗:ABCSG 8/ARNO 95/ITA試驗 2006年11月的Lancet雜志發表了上述三個臨床試驗的薈萃分析結果。該分析共納入4006例患者(ABCSG 8組2579例,ARNO 95組979例,ITA組448例)。  結果顯示,與繼續他莫昔芬治療的患者相比,換用阿那曲唑的患者其復發(92例對159例)和死亡(66例對90例)風險更低,DFS(HR:0.59,95% CI:0.48~0.74,P<0.0001),無事件生存期(HR:0.55,95% CI:0.42~0.71,P<0.0001),遠處無復發生存期(HR:0.61,95% CI:0.45~0.83,P=0.002)和總生存期(HR:0.61,95% CI:0.45~0.83,P=0.002)均有顯著提高。  另外,在2006年的ASCO會議上,ARNO試驗隨訪30個月的結果顯示,與繼續使用他莫昔芬相比,換用阿那曲唑能夠顯著改善無病生存(HR:0.66, 95% CI:0.44~1.00,P=0.049)和總生存(HR:0.53, 95% CI:0.28~0.99,P=0.045)。上述結果證實,正在使用他莫昔芬進行輔助治療的早期乳腺癌患者可以從換用阿那曲唑繼續治療中得到生存獲益。  延續輔助治療試驗:ABCSG 6a試驗 該試驗研究了他莫昔芬治療5年后進行阿那曲唑延續治療的療效。研究納入856例激素受體陽性絕經后早期乳腺癌婦女(中位年齡61.8歲)。患者完成5年的他莫昔芬輔助治療后隨機分組,分為接受阿那曲唑序貫治療3年組(n=387)和無序貫治療3年組(n=469)。主要終點是無復發生存率。次要終點是總體生存率和繼發腫瘤情況。與無序貫治療組相比,阿那曲唑序貫治療組腫瘤復發的風險進一步降低36%(HR:0.64,95% CI:0.41~0.99,P=0.047)。 

    2. 來曲唑  初始輔助治療臨床試驗:BIG 1-98試驗 研究納入8028例絕經后激素敏感的乳腺癌患者,并隨機分為4組,分別是他莫昔芬5年、來曲唑5年、他莫昔芬2年后換為來曲唑3年和來曲唑2年后換為他莫昔芬3年組。  中位隨訪51個月的結果顯示,來曲唑較他莫昔芬顯著延長了絕經后激素敏感乳腺癌患者的DFS;同時來曲唑增加了骨折的風險。目前的隨訪結果提示來曲唑有更多的高膽固醇血癥不良事件,有引起更多嚴重心血管不良事件的趨勢,這需要在臨床應用中引起重視,也需要更長的隨訪時間來觀察。另外,BIG 1-98試驗初始治療與序貫治療的比較結果也是值得關注和期待的。  延續輔助治療試驗:MA-17試驗MA-17研究表明,他莫昔芬治療5年后,繼續應用5年AI也具有療效優勢。該研究將接受4.5~6年他莫昔芬輔助治療的絕經后乳腺癌患者隨機分為來曲唑組和安慰劑組。中位隨訪30個月的結果顯示,來曲唑可顯著提高DFS和遠處無轉移生存率。中位隨訪54個月后的結果顯示,重新接受來曲唑組的療效優于對照組,提示較長期停藥后再使用AI仍然有效。 

    3. 依西美坦  換藥輔助治療臨床試驗:IES試驗該試驗55.7個月的結果證實與持續使用TAM 5年相比,2年TAM后換用依西美坦的患者其癌癥復發風險降低了25%。  關于臨床試驗亞組分析的解讀  亞組分析被廣泛應用于AI臨床試驗的結果分析,對亞組分析的執行及解讀存在諸多困難與誤區,甚至導致臨床上的困惑,對此,我們有必要對這一問題進行全面的審視。曾經在BIG 1-98試驗中初次分析中得出接受過化療和淋巴結陽性的患者從來曲唑治療中獲益更多的結論,但最近的51個月分析結果并沒有得出同樣的結果,研究者在發表的文章中也重申并沒有觀察到所謂特定亞組的獲益。由此可見對于大型臨床試驗的亞組分析結果仍需非常謹慎。  芳香化酶抑制劑(AI)輔助治療的結論  研究表明,初始就使用AI治療5年方案優于5年他莫昔芬方案,所以目前這可能是預防最初5年復發的更好方法;如果患者已經開始使用他莫昔芬,換成AI也能有生存獲益;而延續輔助治療試驗的成功,也說明延長內分泌治療時間可能有受益。