最近,很多讀者來信反映,他們在使用阿司匹林的過程中遇到許多具體問題,希望得到專家的指導。在此,就大家集中關注的兩方面問題――痛風患者如何使用阿司匹林以及腎功能不全患者能否應用阿司匹林,我們特邀阿司匹林中國專家共識起草者、解放軍總醫院老年心內科主任李小鷹教授進行解答。  

    李小鷹教授系解放軍總醫院老年心內科主任、主任醫師、教授,博士生導師,從事心血管內科臨床工作34年。李教授已發表學術論文140余篇,主編專著八部,獲省部級科技與醫療成果二等獎五項,發明專利一項,獲全國三八紅旗手稱號,榮立二等功一次、三等功二次,獲中央保健委員會特殊貢獻獎。現任中華醫學會心血管病學分會委員,老年醫學分會委員及心血管專業組組長,解放軍保健醫學專業委員會主任委員,清華大學醫學院兼職教授,《中華老年醫學雜志》等3種雜志副總編輯,《中華心血管病雜志》等12種雜志編委。 

    痛風患者如何應用阿司匹林?  高血壓或冠心病等心血管疾病患者中,高尿酸血癥的發病率可達18%左右1,由于這些患者常服用阿司匹林,因此,阿司匹林是否增加痛風發作危險是醫生和患者經常擔心的問題。從藥代動力學來看,阿司匹林減弱促尿酸排泄抗痛風藥(如丙磺舒、苯磺唑酮)的作用,可能會導致尿酸排泄減少,血尿酸水平增高。但臨床研究顯示,阿司匹林對尿酸代謝具有雙重作用,大劑量阿司匹林(>3 g/d)可明顯抑制腎小管對尿酸的重吸收作用,使尿酸排泄量增多;中等劑量阿司匹林(1~2 g/d)則以抑制腎小管排泄尿酸為主,可導致高尿酸血癥;而小劑量阿司匹林(<0.5 g/d)對尿酸作用的研究不多。 

    Caspi等2進行了一項研究,納入49例無腎臟疾病、痛風或高尿酸血癥的老年(61~94歲)患者,他們服用小劑量阿司匹林(第1周使用75 mg/d,第2周使用150 mg/d,第3周使用325 mg/d,第4周停用)。研究結果顯示:①阿司匹林對尿酸及尿酸清除率的影響為:第1周服用阿司匹林75 mg/d后,患者平均血尿酸水平增加了6.2%,平均尿酸清除率降低了22.8%,在隨后的第2周,盡管阿司匹林的用量增加到150 mg/d,但是尿酸濃度和尿酸清除率逐漸回到接近基線水平,第3周阿司匹林用量增加到 325 mg/d,血尿酸濃度和尿酸清除率與基線水平無明顯差異。②阿司匹林對肌酐和尿素氮的影響為:患者血清肌酐清除率的基線值為(47±28)ml/min,第1周服用阿司匹林75 mg/d后,血尿素氮和肌酐分別升高12.6%和4.8%,肌酐清除率下降了13.8%。在服用阿司匹林治療期間和停用阿司匹林1周后,腎功能不像尿酸那樣能夠很快恢復,肌酐清除率仍比基線值下降13.2%,血尿素氮和肌酐分別升高14%和8.3%,這種變化多發生在低蛋白血癥患者和應用利尿劑的患者。  Seqal等3在106例病情穩定的56~98歲老年住院患者中,研究小劑量阿司匹林(100 mg/d)對其腎功能的影響。患者在研究的前2周,接受阿司匹林(100 mg/d)治療,然后接受隨訪3周。結果顯示:這些患者服用小劑量阿司匹林2周后,血清肌酐和尿酸濃度升高4%,腎小球濾過率(C-G值)降低3%,血尿素氮升高了17%(均為P<0.05)。停用阿司匹林3周后,以上檢測指標都有所改善,但仍有67%的患者未能完全恢復。 

    Harris等4在一項前瞻性研究中,通過觀察血清尿酸水平和尿酸排泄情況,了解小劑量阿司匹林腸衣片能否明顯影響丙磺舒的治療作用。該研究納入至少服用丙磺舒3個月的痛風性關節炎患者,在他們每日服用丙磺舒和阿司匹林(325 mg/d)共14天后,檢測血清尿酸水平和尿中的尿酸排出量。結果顯示,在服用丙磺舒的基礎上加服阿司匹林不會對血尿酸水平及24小時尿尿酸排出量有明顯影響。該研究的結論為:每日服用小劑量阿司匹林不會明顯影響丙磺舒的尿酸排泄療效。  總結  1. 小劑量阿司匹林仍能影響腎臟排泄尿酸,從而使血尿酸水平輕度升高,這多發生在有低蛋白血癥和應用利尿劑的患者;  2. 在服用丙磺舒的基礎上,每日加服小劑量阿司匹林,不會明顯影響丙磺舒的尿酸排泄療效;  3. 痛風急性發作時,應避免應用阿司匹林;  4. 對于急性冠脈綜合征患者,當必須應用抗血小板藥物時,可權衡利弊不停用阿司匹林或改用氯吡格雷;  5. 老年高尿酸血癥患者應用小劑量阿司匹林時,也應注意監測尿酸水平與腎功能。  腎功能不全患者能否應用阿司匹林?  腎功能不全在心衰和冠心病患者中較常見,而這些患者基本都需服用阿司匹林。阿司匹林對于腎功能不全有何影響,也是臨床醫生普遍擔心的問題。幾項長期的阿司匹林治療試驗5-8同時提示:小劑量阿司匹林并不影響腎功能。因為腎臟的前列環素(PGI2)主要來源于COX-29,而小劑量阿司匹林并不影響COX-2。當使用大劑量阿司匹林,特別是血藥濃度>250 mg/ml時,患者易發生腎功能損傷,但此損傷是可逆性的,停藥后可恢復。 

     伴有動脈硬化疾病的腎功能不全患者心血管風險明顯升高,應用阿司匹林可以獲益,但使用時應權衡阿司匹林的益處與引起出血的風險。HOT研究的亞組分析結果10顯示,血肌酐>1.3 mg/dl的高血壓患者使用阿司匹林時,心血管事件和心肌梗死的發生率有較明顯下降,而出血風險沒有明顯升高。Baigent等的研究11顯示, 血肌酐≥1.7 mg/dl的患者使用阿司匹林(100 mg/d)12個月,不增加主要出血風險。這提示,對于血肌酐水平輕中度增高的高血壓患者,小劑量阿司匹林能帶來益處。 

    一項前瞻性研究結果12證實,腎功能不全(肌酐≥1.5 mg/dl)患者在行冠脈搭橋術前連續服用阿司匹林可以保護患者的腎功能。94例患者在術前被分為阿司匹林治療組和對照組,術前兩組患者的血清肌酐水平、尿排出量和肌酐清除率相匹配。結果顯示:術后第2天,對照組肌酐水平明顯升高[(3.7±1.6) mg/dl對(2.9±1.7) mg/dl,P=0.03],而阿司匹林組在術后第1天和第2天肌酐水平明顯降低,且第1天肌酐清除率較高[(34.3±14.3)ml/min對(30.9±13.1)ml/min,P=0.01],第2天清除率也較高[(32.6±13.8)ml/min對(26.4±9.8)ml/min,P<0.0001]。出院時,對照組血肌酐水平較高,而阿司匹林組的血肌酐水平較低[(2.6±1.4)mg/dl對(3.8±1.6) mg/dl,P<0.0001]。阿司匹林組患者術后第1天的尿量較多,術后出血量輕微增加(P=0.01)。該研究的結論是:術前連續服用阿司匹林可以保護患者的腎功能,雖然有可忽略不計的出血增加現象。這可能與阿司匹林抗血小板聚集、抑制縮血管因子生成以及提高腎血流灌注和降低血黏度有關。  一項隨機、雙盲試驗13結果顯示:慢性血液透析患者每日接受小劑量阿司匹林(160 mg/d)治療,每例患者每月的血栓形成風險從0.46降低到0.16。這說明,對于慢性血液透析患者,每日使用小劑量阿司匹林是一種有效、無害的抗血栓方法。 

    另外,一項回顧性臨床研究14對872例接受血透的患者的4722份血培養標本進行分析。結果顯示,阿司匹林治療組患者發生與透析導管相關的金黃色葡萄球菌菌血癥的機會比未服用阿司匹林組低(0.17事件/患者-導管-年對0.34 事件/患者-導管-年),而其他細菌沒有明顯差異。作者認為,接受血液透析的患者金黃色葡萄球菌菌血癥發生危險增加,而阿司匹林在這類患者中有抗金黃色葡萄球菌菌血癥的作用。其原因是,體內試驗研究發現,阿司匹林能夠激活sigma B因子應激誘導操縱子,從而抑制a毒素和基質黏附基因的表達。因此,阿司匹林有直接抑制金黃色葡萄球菌的作用。  盡管如此,目前在接受慢性血液透析的患者中,仍有相當一部分沒有應用阿司匹林。Dempster等15對紐約某血液透析中心需接受透析患者的阿司匹林使用情況進行調查。結果顯示,雖然74例患者有心血管疾病史,但只有38例(51%)被給予阿司匹林治療,在未使用阿司匹林治療者中,19例(53%)沒有明確的阿司匹林用于二級預防的禁忌證。在98例無心血管疾病史的患者中,18例(18%)接受阿司匹林治療,在未使用阿司匹林治療者中,57例(71%)沒有明確的阿司匹林用于心血管疾病一級預防的禁忌證。這提示,在接受血液透析患者的心血管一級和二級預防中,阿司匹林沒有被充分利用。  總結  對于腎功能不全的心血管疾病患者,阿司匹林的益處在總體上大于其風險。2005年英國成人慢性腎臟疾病指南推薦,10年冠心病風險>20%的慢性腎臟疾病患者應服用阿司匹林,以預防心血管事件。倫敦皇家內科醫師協會推薦:所有存在心肌梗死、腦梗死、周圍血管疾病、急性冠脈綜合征或冠狀動脈血運重建的透析患者,都應當服用阿司匹林。