由于匯集了年度內乳腺癌研究領域內的最新進展,每年一屆的圣安東尼奧乳腺癌會議都值得期待。與往年相比,本屆會議雖未發布較多大規模臨床研究結果,但是大會的研究報告依然精彩,會使我們對乳腺癌的化學預防、腋窩前哨淋巴結活檢、輔助性化療等相關領域有更進一步的理解與認識。

    原發性乳腺癌的腋窩前哨淋巴結活檢  在原發性乳腺癌的外科治療領域,前哨淋巴結活檢術如何取代腋窩淋巴結清掃仍然是研究的熱點。雖然循證醫學的Ⅰ級證據還處于等待中,但在Ⅱ級證據的支持下,對于前哨淋巴結陰性乳腺癌,一些治療中心已經開始以前哨淋巴結活檢取代腋窩淋巴結清掃術。  在本屆會議上,荷蘭癌癥研究所Rutgers在題為“前哨淋巴結微轉移:重視還是忽視?”的大會發言中報告,對25項共納入8687例前哨淋巴結陰性乳腺癌患者的相關研究進行的初步總結發現,在中位數為3~4年的隨訪期間,31例發生腋窩淋巴結的局部復發,計算出復發風險為0.36%,而常規腋窩淋巴結清掃術后的局部復發風險為0.8%~2.3%。  針對少數幾個前哨淋巴結進行詳細的病理學檢查,進而發現淋巴結的微轉移(pN1mi)與亞微轉移(pN0i+),是前哨淋巴結活檢技術的優勢之一。但明確pN1mi/pN0i+與生存的關系(系統性治療決策)以及與腋窩淋巴結清掃術必要性的關系(局部性治療決策),將影響到如何制定前哨淋巴結的病理學檢查標準。

    在回顧了相關資料(中位隨訪期不超過44個月)后,Rutgers總結認為,淋巴結的pN1mi和pN0i+對生存的影響并不明確,在目前的系統性治療模式下,前哨淋巴結詳細的病理檢查在決策系統性治療方面意義不大。大會的現場調查也表明,雖然絕大多數與會者都會應用免疫組化方法進行詳細檢查,但僅有少數人應用檢查結果指導輔助治療。 在局部性治療決策方面,Rutgers介紹了荷蘭癌癥研究所的研究結果:當前哨淋巴結存在pN1mi時,19%病例的非前哨淋巴結存在pN1mi或pN1,而當前哨淋巴結存在pN0i+時,不足8%病例的非前哨淋巴結存在pN1mi。從報告中還得知,一些治療中心已采用美國Sloan Kettering紀念醫院研發的包含前哨淋巴結與原發瘤病灶信息的量表來決定是否需要進行腋窩淋巴結清掃。

    原發性乳腺癌的化學預防   NSABP P-1試驗結果提示,他莫昔芬(TAM)對于原發性乳腺癌具有化學預防作用,但同時期的其他類似臨床試驗在當時并未得到相同結果,如IBIS-1和Royal Marsden試驗,但隨著隨訪時間的延長,進一步的分析也顯現出不同的結果。  本屆會議上,Cuzick報告了IBIS-1試驗中位隨訪95.6個月的結果。7154名乳腺癌高風險婦女隨機服用TAM或安慰劑5年,在隨訪5年時,兩組分別發生浸潤性激素受體陽性乳腺癌54例和73例(OR為0.73,95%CI為0.5~1.06);隨著觀察時間延長至10年,分別發生浸潤性激素受體陽性乳腺癌87例和129例(OR為0.66,95%CI為0.49~0.88)。TAM預防作用在停藥后依然維持。治療的不良反應多發生于治療期間,隨著觀察時間延長,風險效益比改善。Cuzick據此認為絕經前婦女獲益更為顯著。   本屆會議還報告了Royal Marsden試驗的最新隨訪結果,1986年開始的該項試驗中,2508名30~70歲的乳腺癌高風險婦女隨機接受TAM或安慰劑治療5年,入組時32%的婦女已進入絕經期。初步分析結果(第8年)未證實TAM的預防作用(HR=0.77,P=0.3),最新分析結果(第20年)顯示,TAM減少了激素受體陽性浸潤性乳腺癌的發生(HR=0.49,P=0.005)。與IBIS-1相似,TAM對乳腺癌的預防作用也顯現于治療結束后。  目前,大規模的化學預防臨床研究主要集中于第三代芳香化酶抑制劑的預防作用,從大會報告中得知,目前進行中的臨床試驗包括IBIS-Ⅱ、MAP.3和NSABP P-4。

    EBCTCG組織報告 2005-2006年度臨床試驗數據分析結果 由于有匯聚大量臨床試驗數據進行連續綜合分析的優勢,EBCTCG組織的報告歷來都受到相當的關注。Peto報告了EBCTCG 2005/06年度的分析結果。 特別需要關注的是,在全乳切除+腋窩清掃治療后,輔助性放療對有1~3個陽性淋巴結乳腺癌的總生存有影響。EBCTCG 2005/06年度分析顯示,治療組15年總生存率(50.9%)比對照組提高7.6%(P=0.002),尚不知這一結果是否會對輔助放療規范的修訂產生影響。   全乳放療是保留乳房治療的重要組成部分,可以明確降低患乳的局部復發率。EBCTCG 2005/06年度分析顯示,放療可降低乳腺癌相關死亡率,在淋巴結陰性組,15年死亡率減少3.1%(22.5%對25.5%,P=0.02),淋巴結陽性或不明組減少7.8%(43.1%對50.9%,P=0.02)。綜合9088例保留乳房治療病例的結果,放療可降低15年乳腺癌相關死亡率(26.0%對29.8%,P=0.002)。 有關內分泌治療的分析顯示,5年TAM輔助治療降低復發率的作用一直可以延續到治療結束后的10年;TAM對雌激素受體(ER)陰性孕激素受體(PgR)陽性乳腺癌的輔助治療優勢在治療開始后的第10年時消失。

    輔助性化療 在上屆會議報告內容的基礎上,本屆會議報告的Gepartrio試驗增加了治療持續時間與療效關系的新內容。接受2輪TAC[多西他賽+多柔比星(阿霉素)+環磷酰胺]方案新輔助化療后,超聲影像學評價有效的1390例2 cm以上的T2~4N0~3期原發性乳腺癌患者隨機完成6或8輪的TAC治療,病理完全緩解率分別為27.6%和33.2%(P=0.08),分析結果還顯示,激素受體陽性患者有通過更多輪數TAC治療獲得更高病理完全緩解率的趨勢。2輪TAC治療后的臨床評價結果與最終治療結果有相關性。 以往的研究提示化療的劑量和強度與療效存在相關性。來自德國AGO研究組的報告展示了非常規方案的輔助化療結果。1284例有3個以上陽性淋巴結的原發性乳腺癌患者,隨機接受90 mg/m2表柔比星(表阿霉素)+600 mg/m2環磷酰胺序貫175 mg/m2紫杉醇(每3周1輪,各4輪)或150 mg/m2表柔比星序貫225 mg/m2紫杉醇再序貫2500 mg/m2環磷酰胺(每2周1輪,各3輪)治療。中位隨訪5.2年的結果顯示,非常規治療組在無病生存率和總生存率方面有優勢(70%對62%,P=0.00079;82%對77%,P=0.029),雖然常規應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等支持手段,非常規治療組粒細胞減少性發熱和嚴重的血液學毒性發生率明顯高于常規治療組。

    輔助性內分泌治療  乳腺癌激素受體表達水平與乳腺癌預后及TAM療效間的關系一直存在爭論。Baehner在本屆會議最后一天報告了這一領域的一項最新研究結果。該研究應用RT-PCR技術檢測NSABP B14試驗(激素受體陽性的淋巴結陰性病例隨機服用TAM或安慰劑)中部分樣本(645例/2817例)的雌激素受體(ER)與孕激素受體(PgR)的mRNA水平,分析其與無遠位轉移生存及預后的相關性。  結果顯示,在安慰劑組,ER表達水平與預后沒有明確的相關性(P=0.54),而PgR的表達水平與預后相關(P=0.002),高表達組預后較好。在治療組,TAM治療的獲益程度與ER表達水平相關,高表達組獲益更多,而不同水平PgR組間TAM獲益程度類似。據此Baehner認為,在激素受體陽性乳腺癌,ER與PgR具有明確不同的生物學意義,應強調定量分析的重要作用。Baehner在解釋本研究得出不同于以往結論時指出,以往的研究采用半定量方法且標準難以統一,另外預后關系研究受治療因素的干擾。

     ATAC試驗以往的亞組分析報告提示,阿那曲唑相對于TAM的療效優勢與乳腺癌ER、PgR和HER-2的表達水平有關。本屆會議上,Dowsett報告了TransATAC的分析結果。通過對1856例樣本(計劃回收5880例)ER、PgR和HER-2的重新檢測(免疫組化),沒有證據表明與ER高表達組相比,阿那曲唑在ER低表達組比TAM有更大優勢;與以往分析結果不同,阿那曲唑相對于TAM的優勢在ER+PgR-組與ER+PgR+組并無不同,ER+PgR-組并未獲得特殊優勢,與上屆會議中報告的BIG1.98再次分析結果相似。HER-2過度表達組的復發風險在阿那曲唑和TAM組都相對較高,與非過度表達組相比,HER-2過度表達組中,阿那曲唑并未獲得相對于TAM的特殊優勢。 

    在隨后的大會發言中,意大利學者Alberti在強調了50%的復發病例發生于手術5年之后,報告了377例pN0患者全部6676個淋巴結的病理檢查結果(平均每個淋巴結采用250張切片進行常規染色和免疫組化染色)和中位隨訪8年的結果:腋窩淋巴結pN1mi/pN0i+(pN1mi與pN0i+無顯著性差異)與復發風險相關,與腋窩淋巴結pN0i-相比,pN1mi/pN0i+復發的相對風險為2.16(P=0.0005)。無論是高風險乳腺癌組還是低風險乳腺癌組,pN1mi/pN0i+均與遠位轉移風險增加相關,當腋窩淋巴結存在pN1mi與pN0i+時,發生遠位轉移的風險為50%。Albertir的這一分析結果提示,pN0i+可能是早期的轉移形式。 在目前的技術條件下,詳細的前哨淋巴結病理檢查必然以更多的投入為代價。技術的改進有可能降低前哨淋巴結病理檢查的綜合成本。Blumencranz的大會發言介紹了以RT-PCR技術為基礎的前哨淋巴結病理檢查技術:以從21000個潛在指標中篩選出的細胞角蛋白-19與乳球蛋白作為檢測指標,應用GeneSearch分析儀分析前哨淋巴結標本中的基因拷貝數量,進而判斷前哨淋巴結中是否存在癌細胞,陽性閾值可依照病灶閾值進行調整,約30分鐘完成檢查。該項檢查技術有效降低了檢查成本和技術要求,也突破了用“兩維”方法檢查“三維”病灶的困境。以>0.2 mm病灶為標準,美國11個中心驗證了416例,比利時驗證了78例,敏感性分別為87.6%和92.3%,特異性分別為94.2%和96.9%;閾值研究中12個中心304例病例的敏感性為82.4%,特異性為96.3%。該技術已于2006年11月通過美國FDA審批。