由于匯集了年度內(nèi)乳腺癌研究領(lǐng)域內(nèi)的最新進(jìn)展,每年一屆的圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議都值得期待。與往年相比,本屆會(huì)議雖未發(fā)布較多大規(guī)模臨床研究結(jié)果,但是大會(huì)的研究報(bào)告依然精彩,會(huì)使我們對(duì)乳腺癌的化學(xué)預(yù)防、腋窩前哨淋巴結(jié)活檢、輔助性化療等相關(guān)領(lǐng)域有更進(jìn)一步的理解與認(rèn)識(shí)。

    原發(fā)性乳腺癌的腋窩前哨淋巴結(jié)活檢  在原發(fā)性乳腺癌的外科治療領(lǐng)域,前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)如何取代腋窩淋巴結(jié)清掃仍然是研究的熱點(diǎn)。雖然循證醫(yī)學(xué)的Ⅰ級(jí)證據(jù)還處于等待中,但在Ⅱ級(jí)證據(jù)的支持下,對(duì)于前哨淋巴結(jié)陰性乳腺癌,一些治療中心已經(jīng)開(kāi)始以前哨淋巴結(jié)活檢取代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。  在本屆會(huì)議上,荷蘭癌癥研究所Rutgers在題為“前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移:重視還是忽視?”的大會(huì)發(fā)言中報(bào)告,對(duì)25項(xiàng)共納入8687例前哨淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的相關(guān)研究進(jìn)行的初步總結(jié)發(fā)現(xiàn),在中位數(shù)為3~4年的隨訪期間,31例發(fā)生腋窩淋巴結(jié)的局部復(fù)發(fā),計(jì)算出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為0.36%,而常規(guī)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為0.8%~2.3%。  針對(duì)少數(shù)幾個(gè)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行詳細(xì)的病理學(xué)檢查,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移(pN1mi)與亞微轉(zhuǎn)移(pN0i+),是前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的優(yōu)勢(shì)之一。但明確pN1mi/pN0i+與生存的關(guān)系(系統(tǒng)性治療決策)以及與腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)必要性的關(guān)系(局部性治療決策),將影響到如何制定前哨淋巴結(jié)的病理學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)。

    在回顧了相關(guān)資料(中位隨訪期不超過(guò)44個(gè)月)后,Rutgers總結(jié)認(rèn)為,淋巴結(jié)的pN1mi和pN0i+對(duì)生存的影響并不明確,在目前的系統(tǒng)性治療模式下,前哨淋巴結(jié)詳細(xì)的病理檢查在決策系統(tǒng)性治療方面意義不大。大會(huì)的現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查也表明,雖然絕大多數(shù)與會(huì)者都會(huì)應(yīng)用免疫組化方法進(jìn)行詳細(xì)檢查,但僅有少數(shù)人應(yīng)用檢查結(jié)果指導(dǎo)輔助治療。 在局部性治療決策方面,Rutgers介紹了荷蘭癌癥研究所的研究結(jié)果:當(dāng)前哨淋巴結(jié)存在pN1mi時(shí),19%病例的非前哨淋巴結(jié)存在pN1mi或pN1,而當(dāng)前哨淋巴結(jié)存在pN0i+時(shí),不足8%病例的非前哨淋巴結(jié)存在pN1mi。從報(bào)告中還得知,一些治療中心已采用美國(guó)Sloan Kettering紀(jì)念醫(yī)院研發(fā)的包含前哨淋巴結(jié)與原發(fā)瘤病灶信息的量表來(lái)決定是否需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

    原發(fā)性乳腺癌的化學(xué)預(yù)防   NSABP P-1試驗(yàn)結(jié)果提示,他莫昔芬(TAM)對(duì)于原發(fā)性乳腺癌具有化學(xué)預(yù)防作用,但同時(shí)期的其他類(lèi)似臨床試驗(yàn)在當(dāng)時(shí)并未得到相同結(jié)果,如IBIS-1和Royal Marsden試驗(yàn),但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),進(jìn)一步的分析也顯現(xiàn)出不同的結(jié)果。  本屆會(huì)議上,Cuzick報(bào)告了IBIS-1試驗(yàn)中位隨訪95.6個(gè)月的結(jié)果。7154名乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)婦女隨機(jī)服用TAM或安慰劑5年,在隨訪5年時(shí),兩組分別發(fā)生浸潤(rùn)性激素受體陽(yáng)性乳腺癌54例和73例(OR為0.73,95%CI為0.5~1.06);隨著觀察時(shí)間延長(zhǎng)至10年,分別發(fā)生浸潤(rùn)性激素受體陽(yáng)性乳腺癌87例和129例(OR為0.66,95%CI為0.49~0.88)。TAM預(yù)防作用在停藥后依然維持。治療的不良反應(yīng)多發(fā)生于治療期間,隨著觀察時(shí)間延長(zhǎng),風(fēng)險(xiǎn)效益比改善。Cuzick據(jù)此認(rèn)為絕經(jīng)前婦女獲益更為顯著。   本屆會(huì)議還報(bào)告了Royal Marsden試驗(yàn)的最新隨訪結(jié)果,1986年開(kāi)始的該項(xiàng)試驗(yàn)中,2508名30~70歲的乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)婦女隨機(jī)接受TAM或安慰劑治療5年,入組時(shí)32%的婦女已進(jìn)入絕經(jīng)期。初步分析結(jié)果(第8年)未證實(shí)TAM的預(yù)防作用(HR=0.77,P=0.3),最新分析結(jié)果(第20年)顯示,TAM減少了激素受體陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)生(HR=0.49,P=0.005)。與IBIS-1相似,TAM對(duì)乳腺癌的預(yù)防作用也顯現(xiàn)于治療結(jié)束后。  目前,大規(guī)模的化學(xué)預(yù)防臨床研究主要集中于第三代芳香化酶抑制劑的預(yù)防作用,從大會(huì)報(bào)告中得知,目前進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)包括IBIS-Ⅱ、MAP.3和NSABP P-4。

    EBCTCG組織報(bào)告 2005-2006年度臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果 由于有匯聚大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)綜合分析的優(yōu)勢(shì),EBCTCG組織的報(bào)告歷來(lái)都受到相當(dāng)?shù)年P(guān)注。Peto報(bào)告了EBCTCG 2005/06年度的分析結(jié)果。 特別需要關(guān)注的是,在全乳切除+腋窩清掃治療后,輔助性放療對(duì)有1~3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)乳腺癌的總生存有影響。EBCTCG 2005/06年度分析顯示,治療組15年總生存率(50.9%)比對(duì)照組提高7.6%(P=0.002),尚不知這一結(jié)果是否會(huì)對(duì)輔助放療規(guī)范的修訂產(chǎn)生影響。   全乳放療是保留乳房治療的重要組成部分,可以明確降低患乳的局部復(fù)發(fā)率。EBCTCG 2005/06年度分析顯示,放療可降低乳腺癌相關(guān)死亡率,在淋巴結(jié)陰性組,15年死亡率減少3.1%(22.5%對(duì)25.5%,P=0.02),淋巴結(jié)陽(yáng)性或不明組減少7.8%(43.1%對(duì)50.9%,P=0.02)。綜合9088例保留乳房治療病例的結(jié)果,放療可降低15年乳腺癌相關(guān)死亡率(26.0%對(duì)29.8%,P=0.002)。 有關(guān)內(nèi)分泌治療的分析顯示,5年TAM輔助治療降低復(fù)發(fā)率的作用一直可以延續(xù)到治療結(jié)束后的10年;TAM對(duì)雌激素受體(ER)陰性孕激素受體(PgR)陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療優(yōu)勢(shì)在治療開(kāi)始后的第10年時(shí)消失。

    輔助性化療 在上屆會(huì)議報(bào)告內(nèi)容的基礎(chǔ)上,本屆會(huì)議報(bào)告的Gepartrio試驗(yàn)增加了治療持續(xù)時(shí)間與療效關(guān)系的新內(nèi)容。接受2輪TAC[多西他賽+多柔比星(阿霉素)+環(huán)磷酰胺]方案新輔助化療后,超聲影像學(xué)評(píng)價(jià)有效的1390例2 cm以上的T2~4N0~3期原發(fā)性乳腺癌患者隨機(jī)完成6或8輪的TAC治療,病理完全緩解率分別為27.6%和33.2%(P=0.08),分析結(jié)果還顯示,激素受體陽(yáng)性患者有通過(guò)更多輪數(shù)TAC治療獲得更高病理完全緩解率的趨勢(shì)。2輪TAC治療后的臨床評(píng)價(jià)結(jié)果與最終治療結(jié)果有相關(guān)性。 以往的研究提示化療的劑量和強(qiáng)度與療效存在相關(guān)性。來(lái)自德國(guó)AGO研究組的報(bào)告展示了非常規(guī)方案的輔助化療結(jié)果。1284例有3個(gè)以上陽(yáng)性淋巴結(jié)的原發(fā)性乳腺癌患者,隨機(jī)接受90 mg/m2表柔比星(表阿霉素)+600 mg/m2環(huán)磷酰胺序貫175 mg/m2紫杉醇(每3周1輪,各4輪)或150 mg/m2表柔比星序貫225 mg/m2紫杉醇再序貫2500 mg/m2環(huán)磷酰胺(每2周1輪,各3輪)治療。中位隨訪5.2年的結(jié)果顯示,非常規(guī)治療組在無(wú)病生存率和總生存率方面有優(yōu)勢(shì)(70%對(duì)62%,P=0.00079;82%對(duì)77%,P=0.029),雖然常規(guī)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等支持手段,非常規(guī)治療組粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和嚴(yán)重的血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯高于常規(guī)治療組。

    輔助性?xún)?nèi)分泌治療  乳腺癌激素受體表達(dá)水平與乳腺癌預(yù)后及TAM療效間的關(guān)系一直存在爭(zhēng)論。Baehner在本屆會(huì)議最后一天報(bào)告了這一領(lǐng)域的一項(xiàng)最新研究結(jié)果。該研究應(yīng)用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)NSABP B14試驗(yàn)(激素受體陽(yáng)性的淋巴結(jié)陰性病例隨機(jī)服用TAM或安慰劑)中部分樣本(645例/2817例)的雌激素受體(ER)與孕激素受體(PgR)的mRNA水平,分析其與無(wú)遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移生存及預(yù)后的相關(guān)性。  結(jié)果顯示,在安慰劑組,ER表達(dá)水平與預(yù)后沒(méi)有明確的相關(guān)性(P=0.54),而PgR的表達(dá)水平與預(yù)后相關(guān)(P=0.002),高表達(dá)組預(yù)后較好。在治療組,TAM治療的獲益程度與ER表達(dá)水平相關(guān),高表達(dá)組獲益更多,而不同水平PgR組間TAM獲益程度類(lèi)似。據(jù)此Baehner認(rèn)為,在激素受體陽(yáng)性乳腺癌,ER與PgR具有明確不同的生物學(xué)意義,應(yīng)強(qiáng)調(diào)定量分析的重要作用。Baehner在解釋本研究得出不同于以往結(jié)論時(shí)指出,以往的研究采用半定量方法且標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一,另外預(yù)后關(guān)系研究受治療因素的干擾。

     ATAC試驗(yàn)以往的亞組分析報(bào)告提示,阿那曲唑相對(duì)于TAM的療效優(yōu)勢(shì)與乳腺癌ER、PgR和HER-2的表達(dá)水平有關(guān)。本屆會(huì)議上,Dowsett報(bào)告了TransATAC的分析結(jié)果。通過(guò)對(duì)1856例樣本(計(jì)劃回收5880例)ER、PgR和HER-2的重新檢測(cè)(免疫組化),沒(méi)有證據(jù)表明與ER高表達(dá)組相比,阿那曲唑在ER低表達(dá)組比TAM有更大優(yōu)勢(shì);與以往分析結(jié)果不同,阿那曲唑相對(duì)于TAM的優(yōu)勢(shì)在ER+PgR-組與ER+PgR+組并無(wú)不同,ER+PgR-組并未獲得特殊優(yōu)勢(shì),與上屆會(huì)議中報(bào)告的BIG1.98再次分析結(jié)果相似。HER-2過(guò)度表達(dá)組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在阿那曲唑和TAM組都相對(duì)較高,與非過(guò)度表達(dá)組相比,HER-2過(guò)度表達(dá)組中,阿那曲唑并未獲得相對(duì)于TAM的特殊優(yōu)勢(shì)。 

    在隨后的大會(huì)發(fā)言中,意大利學(xué)者Alberti在強(qiáng)調(diào)了50%的復(fù)發(fā)病例發(fā)生于手術(shù)5年之后,報(bào)告了377例pN0患者全部6676個(gè)淋巴結(jié)的病理檢查結(jié)果(平均每個(gè)淋巴結(jié)采用250張切片進(jìn)行常規(guī)染色和免疫組化染色)和中位隨訪8年的結(jié)果:腋窩淋巴結(jié)pN1mi/pN0i+(pN1mi與pN0i+無(wú)顯著性差異)與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),與腋窩淋巴結(jié)pN0i-相比,pN1mi/pN0i+復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.16(P=0.0005)。無(wú)論是高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌組還是低風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌組,pN1mi/pN0i+均與遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),當(dāng)腋窩淋巴結(jié)存在pN1mi與pN0i+時(shí),發(fā)生遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為50%。Albertir的這一分析結(jié)果提示,pN0i+可能是早期的轉(zhuǎn)移形式。 在目前的技術(shù)條件下,詳細(xì)的前哨淋巴結(jié)病理檢查必然以更多的投入為代價(jià)。技術(shù)的改進(jìn)有可能降低前哨淋巴結(jié)病理檢查的綜合成本。Blumencranz的大會(huì)發(fā)言介紹了以RT-PCR技術(shù)為基礎(chǔ)的前哨淋巴結(jié)病理檢查技術(shù):以從21000個(gè)潛在指標(biāo)中篩選出的細(xì)胞角蛋白-19與乳球蛋白作為檢測(cè)指標(biāo),應(yīng)用GeneSearch分析儀分析前哨淋巴結(jié)標(biāo)本中的基因拷貝數(shù)量,進(jìn)而判斷前哨淋巴結(jié)中是否存在癌細(xì)胞,陽(yáng)性閾值可依照病灶閾值進(jìn)行調(diào)整,約30分鐘完成檢查。該項(xiàng)檢查技術(shù)有效降低了檢查成本和技術(shù)要求,也突破了用“兩維”方法檢查“三維”病灶的困境。以>0.2 mm病灶為標(biāo)準(zhǔn),美國(guó)11個(gè)中心驗(yàn)證了416例,比利時(shí)驗(yàn)證了78例,敏感性分別為87.6%和92.3%,特異性分別為94.2%和96.9%;閾值研究中12個(gè)中心304例病例的敏感性為82.4%,特異性為96.3%。該技術(shù)已于2006年11月通過(guò)美國(guó)FDA審批。