原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)是最為常見的內(nèi)分泌疾病之一,其典型的臨床表現(xiàn)為高鈣血癥的癥狀、腎結(jié)石、嚴重的骨損害以及特異的神經(jīng)肌肉功能異常。隨著血鈣和血甲狀旁腺激素(PTH)檢測的普遍開展,許多無癥狀的PHPT患者早期得到確診。我國自上世紀90年代開始普遍開展血鈣生化檢查,近10年來各地也相繼開展了PTH的檢測,使越來越多的無癥狀PHPT患者得以診斷。無癥狀PHPT的診斷和處理逐漸成為廣大臨床醫(yī)師所面臨的重要問題。     

    無癥狀PHPT的特征和診斷    無癥狀PHPT在臨床上缺少特異的表現(xiàn),其血清鈣水平輕度升高,較血鈣正常值高限(2.7 mmol/L,10.8 mg/dl)升高不超過1.0 mg/dl。血PTH水平也輕度升高,為正常值高限(52 pg/ml,放免法)的1.5~2倍,甚至也可在正常范圍之內(nèi)。但低磷血癥和高氯血癥極為罕見,24小時尿鈣排泄率可為正常值高限。    普通X線照相很難發(fā)現(xiàn)無癥狀PHPT的骨骼病變,雙能X線吸收法骨密度測量能發(fā)現(xiàn)該病的早期骨量變化特征。橈骨遠端1/3處富含皮質(zhì)骨易受PTH的影響,可出現(xiàn)骨吸收增加和骨密度降低。由于PTH具有促進骨形成的作用,松質(zhì)骨為主的骨骼會在早期出現(xiàn)輕度的骨量增加或僅微量骨丟失。   

    少數(shù)無癥狀PHPT患者的血鈣仍處在正常范圍內(nèi),但血PTH水平升高,被稱為正常血鈣的PHPT或亞臨床PHPT,可能是PHPT的早期表現(xiàn)。對血鈣正常的PHPT做出診斷時須除外各種引起PTH升高的繼發(fā)因素,如測定血25-羥維生素D水平可除外維生素D缺乏,如果其水平低于20 ng/ml,可能存在維生素D缺乏。    無癥狀PHPT缺少典型的臨床表現(xiàn),如患者同時存在高鈣血癥和高PTH血癥即可做出診斷。因為臨床上高鈣血癥和高PTH血癥并存的情況主要見于PHPT,只有以下少數(shù)情況需作鑒別診斷,如使用噻嗪類利尿劑或鋰鹽、家族性低尿鈣性高鈣血癥和終末期腎病相關的散發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。測定血離子鈣對判斷高鈣血癥更具意義,但離子鈣測定在臨床上未普遍開展,所以推薦同時測定血鈣和血白蛋白進行血鈣校正。     

    無癥狀PHPT的自然轉(zhuǎn)歸    對未手術的無癥狀PHPT患者長期隨診發(fā)現(xiàn),多數(shù)患者在10年后血鈣、血PTH水平仍可維持穩(wěn)定,尿鈣未見顯著增加。雙能X線骨密度也維持穩(wěn)定,骨小梁的微結(jié)構無顯著破壞。但是約有四分之一的患者出現(xiàn)病情進展,表現(xiàn)為血鈣和尿鈣值顯著增加,骨密度值顯著降低。研究發(fā)現(xiàn),年齡與疾病進展顯著相關,年齡小于50歲者,疾病進展較為迅速。此外,有腎結(jié)石病史的患者病情進展迅速,因此腎結(jié)石史被作為手術指征之一。    由于部分無癥狀PHPT患者會出現(xiàn)病情進展加重,因此需要對這些患者進行長期隨訪監(jiān)測或選擇手術治療。     

    無癥狀PHPT的手術指征    自1925年Mandl首次對PHPT患者實施手術以來,手術切除病變的甲狀旁腺組織已成為治療PHPT的最有效治療手段。1990年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)制定了關于無癥狀PHPT患者治療的專家共識,確定了手術適應證。此次共識的手術適應證較為保守,主要是考慮到一些無癥狀PHPT患者無需手術而轉(zhuǎn)歸良好。但是隨后的一些研究表明,僅有輕度高鈣血癥的PHPT患者即已存在生理或神經(jīng)心理紊亂,并可通過甲狀旁腺切除術得以糾正;且未治療的PHPT患者因心血管疾病等所致的死亡率增加。因此有專家建議,PHPT一經(jīng)診斷,就應實施甲狀旁腺切除術。為此,2002年NIH的專家修訂了原有的專家共識,特別對其中無癥狀PHPT手術治療的適應證做了修改(表1)。     

    無癥狀PHPT的手術進展    多年來人們一直認為甲狀旁腺手術需要由有經(jīng)驗的外科專家來完成,因為有經(jīng)驗的外科醫(yī)師更容易在術中發(fā)現(xiàn)病變的甲狀旁腺組織和正確區(qū)分病變是腺瘤還是甲狀旁腺增生,從而保證手術的成功率。    傳統(tǒng)的甲狀旁腺手術需要切開雙側(cè)頸部暴露4個甲狀旁腺,術中需要做冰凍組織切片。   

    目前甲狀旁腺手術則傾向于在局部麻醉下的單側(cè)頸部探查(UNE)、微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(MIP)和在術中監(jiān)測PTH。    選擇UNE,是因為至少85%~90%的PHPT患者是單一腺體病變,通過超聲、CT和99m锝甲氧基異丁基異腈(99mTc-MIBI)顯像等檢查,多數(shù)PHPT患者的病變在術前即可準確定位。如果聯(lián)合應用以上定位技術,則病變定位的準確率可達到90%~98%。絕大多數(shù)患者采用UNE即可。UNE有賴于術前成功定位,但還需要合理選擇病例,患有多腺體疾病者、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(MEN)相關的甲狀旁腺增生和因腎臟疾病誘發(fā)的甲狀旁腺疾病者則不適于UNE。    MIP術包括局限甲狀旁腺切除術、內(nèi)鏡下甲狀旁腺切除術和視頻輔助的甲狀旁腺切除術。與傳統(tǒng)的手術方法相比,MIP具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少和容易恢復等許多優(yōu)點,更適用于在術前定位明確的單一腺體病變的患者。   

     由于目前可方便快捷地測定血PTH,在術中監(jiān)測血PTH的變化可用來指導手術和判斷療效。可在腺瘤切除前后測定血PTH水平,如果在腺瘤切除后血PTH水平降低50%以上,說明手術成功可以中止;如果腺瘤切除后血PTH的下降不足50%,則表明手術尚未成功,需要進一步探查。必要時可進行全頸部暴露探查病變組織。    甲狀旁腺手術后的轉(zhuǎn)歸:成功切除甲狀旁腺腺瘤或多腺體病變后,血尿鈣水平會很快恢復正常。腎結(jié)石的復發(fā)率會降低90%,在3~4年內(nèi)骨密度得以持續(xù)升高,即使不采用任何抗骨吸收藥物治療,腰椎等部位的骨密度也會較手術前增加12%~14%。患有椎體骨量減少的患者,術后骨量增加更多,可增加20%以上。術后患者的感覺和生活質(zhì)量的改善則因人而異,有研究提示,術后3~6月患者的生活質(zhì)量可以得到提高。      無癥狀PHPT患者的隨診    不推薦手術、不愿意或無條件行手術的無癥狀PHPT患者,需接受長期臨床隨訪。1990年和2002年的美國NIH共識均推薦了長期隨訪的觀察指標(表2)。2002年的共識仍推薦每年進行1次骨密度測定(含腰椎、髖部和橈骨遠端),每6個月監(jiān)測1次血鈣。2002年的共識并未要求24小時尿鈣和肌酐清除率檢查。如果患者一旦出現(xiàn)腎功能異常則需密切觀察腎功能。在開始診斷PHPT時還需行腹部X線平片和腹部超聲檢查,以除外無癥狀的腎結(jié)石。      無癥狀PHPT藥物治療進展    對于無癥狀PHPT患者的藥物治療,尚缺少大規(guī)模的臨床研究。使用雌激素治療會使血鈣輕度降低(0.5~1 mg/dl),但是所用雌激素劑量較高,超過常規(guī)絕經(jīng)后婦女的替代劑量。考慮到雌激素的副作用,多數(shù)患者和醫(yī)師難以接受。    選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑亦可用于無癥狀PHPT的治療。一項納入18例絕經(jīng)后無癥狀PHPT婦女的研究表明,使用雷洛昔芬治療8周后,患者的血鈣輕度降低(0.5 mg/dl),骨轉(zhuǎn)換指標顯著降低。    高骨轉(zhuǎn)換是PHPT的基本特點之一,有研究使用骨吸收抑制劑雙膦酸鹽治療無癥狀PHPT,發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鹽治療后使患者的腰椎骨密度顯著增加4%~6%。血鈣和血PTH水平無顯著變化。   

    近年來,隨著對鈣敏感受體(CaR)及其激動劑的認識增加,用其治療PHPT已成為可能,尤其是CaR激動劑鹽酸西那卡塞的研究已取得了較大進展。2005年,Peacock等報告,對78例輕到中度PHPT患者(男21例,女57例)分別給予鹽酸西那卡塞30~50 mg每日2次或安慰劑,治療1年(52周)。結(jié)果表明,西那卡塞治療組有73%的患者其血鈣降至正常(<10.3 mg/dl)且較治療前至少降低0.5 mg/dl,安慰劑組僅有不足5%達此標準。治療組患者血PTH平均降低7.6%,安慰劑組增加7.7%。說明鹽酸西那卡塞可使血鈣快速降至正常范圍并持續(xù)保持穩(wěn)定,并可適度降低血PTH。    此外,對于無癥狀PHPT患者鈣劑的攝入不宜過度限制,推薦的鈣攝入量為每日1000~1200 mg。考慮到維生素D缺乏會促進PTH的分泌,所以對PHPT患者應測定血25-羥維生素D,如果<20 ng/ml,則需要每天補充維生素D 400~600 IU。