2007年美國腎臟病學會年會于11月2-5日在加州舊金山市召開。糖尿病腎臟疾病的治療是本次會議的一個熱點內容,本版特邀復旦大學附屬華山醫(yī)院顧勇教授就會議期間討論的一些新觀點作一闡述。本屆年會的其他重要內容將在12月20日疾病周刊上刊登,敬請關注。

    新定義  從“糖尿病腎病”到“糖尿病腎臟疾病” 2007年2月,美國國立腎臟病基金(National Kidney Foundation)發(fā)表的《糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南及專家建議》(下稱“指南”)指出,既往臨床常用的“糖尿病腎病”(diabetic nephropathy, DN)這一專業(yè)術語應被“糖尿病腎臟疾病”(diabetic kidney disease , DKD)所替代。DKD是指臨床考慮由糖尿病引起的腎臟病變,如經腎穿刺病理檢查證實則稱為糖尿病腎小球病變(diabetic glomerulopathy)。 

     1型糖尿病患者在發(fā)病后5年、2型糖尿病患者在確診同時就可能存在DKD。醫(yī)師應通過嚴格細致的臨床篩查找出最可能罹患DKD的患者,主要依靠尿白蛋白與肌酐比值(ACR)及由血清肌酐獲得的腎小球濾過率(eGFR)值,3個月內至少2次ACR異常就應考慮診斷。ACR>300 mg/g 診斷為大量白蛋白尿(macroalbuminuria),ACR在30~300 mg/g之間為微量白蛋白尿(microalbuminuria),二者都與腎臟病變進展密切相關。

    治療戰(zhàn)略  綜合干預,控制腎臟疾病進展危險因素 根據“指南”的框架,宏觀上DKD的治療原則如下。

     1. 嚴格控制血糖:達到糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%;

    2. 積極控制血壓:CKD1~4期糖尿病患者的血壓控制目標是低于130/80 mmHg,一般用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB),可聯合利尿劑治療;

    3. 適當調脂:CKD1~4期糖尿病患者LDL-C應低于100 mg/dl;

    4. 降低尿白蛋白:無論血壓正常與否,均推薦使用ACEI和ARB;

    5. 充足的營養(yǎng)攝入:適宜的營養(yǎng)攝入能延緩CKD的進程,對于CKD1~4期的糖尿病患者推薦蛋白質日攝入量(RDA)為0.8 g/(kg?d);

    6. 維持適宜體重:在歐美人群中,罹患糖尿病的CKD患者的目標體質指數應處于正常范圍內(18.5~24.9 kg/m2);

    7. 特殊情況特殊對待:對于青少年、老年、孕產婦等特殊人群,應采取特殊治療方案;

    8. 倡導健康生活方式:包括各層次各階段的健康衛(wèi)教及適宜的運動等。

    新藥物   針對不同靶點,應用前景光明    近年來關于DKD的基礎和臨床研究紛至沓來,新的治療靶點和藥物相繼推出,臨床決策也將應時而變。以下介紹一系列針對不同靶點的新藥物,它們具有很好的臨床應用前景。

    改善腎小球通透性 舒洛地特(sulodexide)可通過抑制凝血因子(主要為因子Ⅹa)和血小板聚集、激活循環(huán)中和血管壁的纖溶系統(tǒng)發(fā)揮作用。口服具有較長的半衰期。它能有效降低DKD患者的蛋白尿,但機制不明,可能是通過恢復腎小球基膜結構和電荷選擇性,最終改善腎小球通透性。 

     2002年,歐洲四國進行了糖尿病患者應用舒洛地特降低尿蛋白的臨床試驗(Di.N.A.S研究)。該研究共納入223名1型和2型糖尿病患者,結果表明舒洛地特可顯著降低尿白蛋白。目前兩項驗證舒洛地特對DKD療效的多中心臨床研究正在進行。

    抗腎小球纖維化  吡非尼酮(pirfenidone)是一種新型廣譜抗纖維化藥物,具有抗肺、肝、腎心和腹膜纖維化的作用。動物實驗證實其可以減輕博來霉素和環(huán)磷酰胺引起的肺纖維化。目前在日本進行的Ⅲ期臨床試驗也表明其能有效治療特發(fā)性肺纖維化。作用機制可能包括抑制脂質過氧化,減少轉化生長因子β(TGF-β)和血小板源性生長因子(PDGF)的生成,從而減輕炎癥反應。大鼠單側輸尿管梗阻模型的實驗表明,吡非尼酮可抑制腎臟TGF-β1的表達。對db/db糖尿病大鼠,吡非尼酮具有抑制腎小球系膜細胞增生和細胞外基質產生的作用。 最近一項開放性研究表明,吡非尼酮能明顯延緩臨床難治性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥患者腎功能的惡化。這些都表明吡非尼酮是一種有潛力的治療DKD的藥物。 目前正在進行的一項關于吡非尼酮治療DKD的臨床研究納入77例1型和2型糖尿病患者,GFR為20~75 ml/min,治療主要終點為GFR的變化,次要終點為尿白蛋白、尿和血中TGF-β變化。  TGF-β、結締組織生長因子(CTGF)均為促進腎臟纖維化進程的重要因子。目前重組TGF-β抗體治療特發(fā)性肺纖維化已進入臨床研究階段,而用于DKD的研究只進行到Ⅰb期。抗CTGF治療似乎也可改善腎臟功能。FibroGen公司研制的FG3019可能也是一種頗具潛力的抗纖維化藥物,但缺乏臨床研究結果。

     糖基化終末產物抑制劑  糖基化終末產物(AGEs)是指蛋白質、核酸及脂質等大分子物質的氨基自發(fā)與葡萄糖或其他還原糖的醛基或酮基反應生成的穩(wěn)定的共價化合物。目前認為AGEs的聚積是DKD發(fā)病的主要因素之一。吡哆胺(pyridoxamine, Vit B6)可抑制AGEs生成,目前該藥用于DKD已進入Ⅱ期臨床研究。  研究表明DKD患者近端腎小管上皮細胞凋亡與CD36密切相關,而AGEs可增加CD36表達,故CD36抑制劑可能也是一種具有潛力的DKD治療方法。  對于db/db小鼠的研究發(fā)現腎小球足細胞過度表達AGE受體(RAGE),而RAGE基因缺失的糖尿病小鼠腎間質病變減緩,提示RAGE阻斷劑可能也對DKD有潛在治療作用。

    蛋白激酶C抑制劑 蛋白激酶C(PKC)激活可促進腎小球毛細血管基底膜增厚,細胞外基質進行性積聚,血管通透性增加,從而促進DKD的發(fā)展。動物實驗表明,阻斷PKC-β表達可減少白蛋白尿,降低TGF-β表達,減少腎臟結構損害。 甲磺酸水合物(ruboxistaurin)是一種口服的PKC抑制劑,目前在DKD中的應用已經完成了Ⅱ期臨床研究,表明該藥在2型糖尿病患者中具有明顯降低尿白蛋白及延緩eGFR下降的作用。

     過氧化物酶體增殖因子活化受體γ激動劑  既往研究表明噻唑烷二酮類藥物(TZDs)可降低胰島素抵抗,改善糖尿病患者高血糖及酯代謝異常,從而間接改善DKD中腎小球功能異常,延緩DKD的發(fā)生和發(fā)展。而最近研究表明,TZDs還具有不依賴于胰島素增敏的直接腎臟保護作用。它通過激活過氧化物酶體增殖因子活化受體γ (PPARγ),發(fā)揮改善內皮功能、抗增殖、抗炎、影響RAS、減少細胞內脂質聚集、降低內皮素-1等多種功能,是一類作用廣泛、潛力巨大的藥物。許多動物實驗和臨床研究提示TZDs能減少DKD尿白蛋白排泄率,延緩腎臟病變的發(fā)生發(fā)展,但目前還缺乏有力的循證醫(yī)學證據。

    腸促胰島素 1979年,Creutzfeldz將腸促胰島素(incretin)定義為葡萄糖依賴性、促進胰島素分泌、起源于腸道的內分泌激素,在營養(yǎng)物特別是碳水化合物刺激下能釋放入血,即當血糖升高時會促進胰腺分泌胰島素。現已證明腸促胰島素包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽1。腸促胰島素對2型糖尿病具有良好的治療作用,且有助于治療肥胖癥。然而外源性的腸促胰島素在體內易被二肽酰肽酶4(DPP-4)很快降解,DPP-4抑制劑將延長腸促胰島素的體內半衰期,真正起到治療作用,目前這類藥物已進入臨床研究階段。

    其他  目前動物實驗結果表明,選擇性內皮素受體拮抗劑(ETARA)、p38活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑、CCL2(一種重要的趨化因子) DNA疫苗等都能在一定程度上減少DN大鼠的蛋白尿,減輕腎小球硬化、腎小管和間質損傷,延緩DKD的進展,可能與影響足細胞功能和腎小球基底膜通透性相關。這些基礎研究也將會為未來多途徑治療DKD提供有力的理論依據。