在國(guó)家杰出青年基金及清華大學(xué)伍舜德博士醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金的資助下，中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所研究員劉靜將冷凍外科與當(dāng)代納米技術(shù)結(jié)合起來(lái)，首次提出“納米冷凍手術(shù)”這一概念，為實(shí)現(xiàn)理想地進(jìn)行腫瘤冷凍治療并研制相應(yīng)的低溫醫(yī)療儀器提供了全新的思路。 　　

    傳統(tǒng)低溫手術(shù)治療腫瘤陷入困境 　　長(zhǎng)期以來(lái)，圍繞惡性腫瘤治療展開技術(shù)攻關(guān)一直是國(guó)內(nèi)外臨床與生物醫(yī)學(xué)工程界的重大努力目標(biāo)，其中借助低溫方法實(shí)現(xiàn)靶向消融已成為一種極為重要的腫瘤治療方法。 　　據(jù)中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所研究員劉靜介紹，作為一大類正在蓬勃發(fā)展的物理治療方法，低溫方法的原理在于以一種微創(chuàng)的方式將冷凍探針插入到惡性腫瘤部位，通過(guò)持續(xù)不斷的冷凍、解凍病變組織，使之產(chǎn)生一系列不可逆損傷從而達(dá)到消除病灶的目的。由于低溫手術(shù)具有麻醉鎮(zhèn)痛、止血或減少出血以及能防止腫瘤擴(kuò)散等優(yōu)點(diǎn)，且副作用遠(yuǎn)低于放療和化療，腫瘤醫(yī)學(xué)界把它稱為“綠色療法”，并被確認(rèn)為治療抗藥性很強(qiáng)的大塊腫瘤的重要方法，至今已拓展應(yīng)用到幾乎所有腫瘤臨床上。 　　

    然而，傳統(tǒng)的低溫醫(yī)學(xué)技術(shù)在腫瘤治療方面的療效仍受到很大限制。解析其中原因時(shí)，劉靜說(shuō)：“已有低溫醫(yī)學(xué)技術(shù)普遍存在降溫效果有限、凍結(jié)范圍難以適形化、影像監(jiān)測(cè)精度低、周圍健康組織會(huì)遭受凍傷等不利因素，由此可能造成腫瘤殘留、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等情形。” 　　正是由于低溫醫(yī)學(xué)技術(shù)遠(yuǎn)未達(dá)到完善的程度，其在治療腫瘤方面的療效仍受到很大限制。所以，尋求理想的冷凍治療方法并研制相應(yīng)的低溫醫(yī)療儀器一直是研究者們重要的努力方向之一。 　　

    突破傳統(tǒng)低溫技術(shù)瓶頸 　　2003年前后，在國(guó)家杰出青年基金及清華大學(xué)伍舜德博士醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金資助下，劉靜和他的學(xué)生于天驊、鄧中山等，嘗試在目標(biāo)組織中引入納米功能溶液以強(qiáng)化冷凍治療的設(shè)想，并取得顯著成效，此后更是逐步醞釀形成納米冷凍治療學(xué)這一在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有普遍意義的概念。自2007年以來(lái)，國(guó)際上已有數(shù)個(gè)小組相繼跟進(jìn)這一方向，并在國(guó)際低溫生物學(xué)大會(huì)及知名期刊上報(bào)道了數(shù)項(xiàng)進(jìn)展。種種態(tài)勢(shì)表明，由劉靜等開辟的納米冷凍治療學(xué)正成為納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)極具探索價(jià)值的新前沿。 　　作為冷凍外科與當(dāng)代納米技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，劉靜關(guān)于納米冷凍手術(shù)的基本思路是將具有特定功能的納米顆粒及其溶液加載到目標(biāo)組織部位，根據(jù)需要實(shí)現(xiàn)對(duì)應(yīng)的強(qiáng)化或弱化傳熱過(guò)程來(lái)達(dá)到低溫醫(yī)學(xué)目的。這一方法的確立使得低溫外科手術(shù)有望實(shí)現(xiàn)在分子尺度上的調(diào)控，從而為突破傳統(tǒng)冷凍療法的技術(shù)瓶頸。 　　

    劉靜課題組的研究表明，當(dāng)將一定量特定功能的納米顆粒溶液添加到目標(biāo)組織后，可以有選擇性地顯著提升該處的降溫速率及強(qiáng)度，從而大大擴(kuò)展常規(guī)冷凍探針的消融范圍。特別是由于納米顆粒的加載，目標(biāo)組織內(nèi)冰晶的成核幾率及結(jié)冰量得以顯著增強(qiáng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞更為徹底的殺滅。而且，通過(guò)引入特定納米顆粒，還可使得冷凍治療過(guò)程中的冰球生長(zhǎng)過(guò)程更易于通過(guò)醫(yī)學(xué)影像設(shè)備檢測(cè)出來(lái)，從而引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)更為精確的腫瘤靶向治療。另外，還可以根據(jù)需要利用納米顆粒攜帶抗腫瘤藥物進(jìn)入目標(biāo)腫瘤，再結(jié)合低溫手段對(duì)病變細(xì)胞造成多重殺傷。由于納米顆粒的添加十分簡(jiǎn)便，因而能以一種相對(duì)易于實(shí)施的方式調(diào)控冷凍過(guò)程中冰球的生長(zhǎng)方向、形狀和大小，這對(duì)于實(shí)現(xiàn)精確化、綠色化及適形化的腫瘤消融具有十分關(guān)鍵的意義。 　　

    所以，納米技術(shù)與低溫手術(shù)一經(jīng)結(jié)合，可望使傳統(tǒng)的腫瘤冷凍治療效率大大提升。 　　“除了作為強(qiáng)化冷凍治療的手段之外，通過(guò)采用與生物組織相容但導(dǎo)熱性較差的納米顆粒，還可達(dá)到弱化特殊部位的傳熱目的，這在防止該處組織在手術(shù)中遭受低溫?fù)p傷具有良好效果。因此，低導(dǎo)熱納米顆粒材料以及一些具備抗凍性能的納米溶液的引入，有助于解決在冷凍外科手術(shù)中避免正常組織因探針冷量泄漏而受到的強(qiáng)烈冷凍損害的難題，這對(duì)于縮短患者住院時(shí)間和康復(fù)周期十分關(guān)鍵。”劉靜說(shuō)，“總體上來(lái)講，納米冷凍手術(shù)在控制凍結(jié)過(guò)程及提升治療效率方面提供了一種方便靈活的手段。” 　　

    提升醫(yī)學(xué)成像的精度和質(zhì)量 　　據(jù)劉靜介紹，在過(guò)去，冷凍治療實(shí)際上主要用于皮表等易于觀察和實(shí)施手術(shù)的部位。而對(duì)于那些不易檢測(cè)的對(duì)象，如前列腺癌、肺癌、肝癌等，則手術(shù)嘗試不多，一個(gè)直接原因就是缺乏優(yōu)良的影像監(jiān)測(cè)措施。 　　近年來(lái)，隨著一系列醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，如磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層攝影等技術(shù)在低溫外科領(lǐng)域的引入，原本難以在冷凍手術(shù)中觸及的凍結(jié)冰球得以在屏幕上顯示出來(lái)，臨床醫(yī)師因此可以在“看”著冰球生長(zhǎng)或消融的前提下有效地調(diào)控冷凍手術(shù)的執(zhí)行進(jìn)程，低溫手術(shù)得以向數(shù)字化、影像化邁進(jìn)。隨著這些監(jiān)測(cè)技術(shù)的日趨完善，低溫外科手術(shù)漸呈大規(guī)模推廣的態(tài)勢(shì)。 　　但是，上述醫(yī)學(xué)成像方法仍存在著諸多局限性，比如，冰球圖像質(zhì)量尚不夠清晰，目標(biāo)對(duì)象分辨率及對(duì)比度不夠理想，三維動(dòng)態(tài)成像還存在困難，目標(biāo)組織的功能影像不能充分獲取等。總體上，比較完善的可同時(shí)監(jiān)測(cè)低溫手術(shù)中組織內(nèi)凍結(jié)冰球大小、組織解剖結(jié)構(gòu)乃至溫度信息等的成像方法還十分有限。 　　“而通過(guò)引入具有特定功能影像效應(yīng)的納米顆粒作為圖像增敏劑，可以顯著提升傳統(tǒng)成像方法的精度和質(zhì)量，使得冷凍治療過(guò)程中的冰球生長(zhǎng)過(guò)程更易于通過(guò)醫(yī)學(xué)成像儀器觀測(cè)出來(lái)，從而引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)更為精確的腫瘤靶向治療。” 　　“當(dāng)然，最為理想的情況是，一種好的納米顆粒介質(zhì)同時(shí)具備優(yōu)良的強(qiáng)化凍結(jié)及增強(qiáng)影像質(zhì)量的功能。”劉靜表示，“這樣，納米顆粒不僅可以完成其作為提升冷凍手術(shù)性能的強(qiáng)化功能，還可充當(dāng)作為手術(shù)前后診斷病情或療效的介質(zhì)，從而幫助臨床醫(yī)師制定出更合理的治療計(jì)劃。” 　　

    全新方法尚待完整理解 　　據(jù)劉靜介紹，近年來(lái)學(xué)界取得一個(gè)新認(rèn)識(shí)：生物組織中的血管加熱效應(yīng)會(huì)對(duì)腫瘤冷凍治療的成功實(shí)施造成嚴(yán)重的限制。因?yàn)椋诮馄蕦W(xué)上，腫瘤組織中總會(huì)包含有大量血管，或者是腫瘤瘤體本身就靠近大血管或直接長(zhǎng)于大血管上。在低溫冷凍手術(shù)的降溫過(guò)程中,由于溫暖的血液流動(dòng)所提供的足量的熱能，周圍凍結(jié)組織會(huì)在與血管相連的組織之間產(chǎn)生較大的溫度梯度。因此，對(duì)那些處于大血管周邊的腫瘤病灶，若對(duì)其內(nèi)部血液流動(dòng)在相變傳熱中的影響效果不加評(píng)估，進(jìn)而對(duì)所采用的降溫程序作出嚴(yán)格計(jì)劃，可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)最終失敗。而因冷凍不足殘留于血管內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，極有可能沿血管擴(kuò)散，從而誘發(fā)腫瘤的遷移和復(fù)發(fā)。相反，如果腫瘤靠近對(duì)人體重要的大血管，則應(yīng)全力降低探針對(duì)血管造成的損傷，以免引起生命危險(xiǎn)。 　　劉靜認(rèn)為，具有良好適應(yīng)性的納米冷凍外科手術(shù)有助于解決這類十分棘手的累及大血管的復(fù)雜腫瘤適形化冷凍治療問(wèn)題。 　　 他的課題組關(guān)于此方面的研究也正處于積極的進(jìn)展之中。 　　劉靜最后指出，目前關(guān)于納米冷凍外科手術(shù)的研究還僅僅處于開端。作為一項(xiàng)年輕的納米醫(yī)學(xué)技術(shù)，納米冷凍方法距被完整理解還有很大距離。他今后的研究工作將集中在相應(yīng)機(jī)理的揭示及動(dòng)物、臨床試驗(yàn)等方向上。 　　“可以預(yù)見(jiàn)的是，納米冷凍治療方法的建立，無(wú)疑將促成一系列新觀念的提出，激發(fā)學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界沿此思路進(jìn)一步開展工作，并引導(dǎo)學(xué)術(shù)研究和臨床應(yīng)用的深入，從而為人類的抗癌之戰(zhàn)提供一種有力的技術(shù)手段。”劉靜說(shuō)。