他汀類降脂藥的抗炎作用

【?2004-01-12 發(fā)布?】　臨床報(bào)道

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    他汀類藥物可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，降低心血管事件的發(fā)生率。最近的研究表明，他汀類藥物具有免疫調(diào)節(jié)活性，有可能在許多炎癥性疾病治療中大顯身手。

     他汀類藥物可減少某些免疫炎癥分子的表達(dá)和分泌，如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ、腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）、干擾素γ（ＩＦＮ－γ）、金屬基質(zhì)蛋白酶９及單核細(xì)胞趨化蛋白１等，這可能與他汀類藥物通過(guò)抑制３－羥基－３－甲基戊二酰輔酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）還原酶，阻斷ＨＭＧ－ＣｏＡ轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆焖嵊嘘P(guān)。除了甲基戊酸途徑，他汀類藥物還可直接與淋巴細(xì)胞功能性抗原１結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞與細(xì)胞間粘附分子１的相互作用。該研究結(jié)果提示，他汀類藥物可直接對(duì)參與細(xì)胞粘附和Ｔ細(xì)胞激活的蛋白質(zhì)產(chǎn)生作用。

     在神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病如多發(fā)性硬化（ＭＳ）中，洛伐他汀可抑制ＩＦＮ－γ激活的星狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞合成ｉＮＯＳ和ＴＮＦ－α，而ｉＮＯＳ和ＴＮＦ－α在ＭＳ的發(fā)病中可能起重要作用。Ｓｔａｎｉｓｌａｕｓ等的研究結(jié)果顯示，在大鼠模型中，洛伐他汀可部分抑制急性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（ＥＡＥ）的發(fā)病。

     Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠在發(fā)病初期攝入阿伐他汀，慢性ＥＡＥ的臨床積分呈劑量依賴性下調(diào)。ＳＪＬ／Ｊ小鼠在復(fù)發(fā)期攝入阿伐他汀，可使其病情得到逆轉(zhuǎn)。組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和抗原遞呈細(xì)胞（ＡＰＣ）表達(dá)ＭＨＣⅡ類分子均顯著減少。

     Ｍａｃｈ等發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可抑制ＩＦＮ－γ對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面ＭＨＣⅡ表達(dá)的上調(diào)作用，并抑制巨噬細(xì)胞表面共刺激信號(hào)的上調(diào)。他汀類藥物抑制ＩＦＮ－γ誘導(dǎo)的ＭＨＣⅡ類分子轉(zhuǎn)錄激活因子（ＣＩＩＴＡ），后者直接參與了ＭＨＣⅡ類分子的表達(dá)。

     研究還發(fā)現(xiàn)，模型鼠接受阿伐他汀治療后，Ｔｈ１型細(xì)胞因子如ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ等的表達(dá)均下調(diào)，同時(shí)Ｔｈ２型細(xì)胞因子如ＩＬ－４、ＩＬ－５及ＩＬ－１０的表達(dá)增多，提示阿伐他汀可促使Ｔｈ１／Ｔｈ２向Ｔｈ２偏移。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿伐他汀可顯著抑制Ｔ細(xì)胞和ＡＰＣ的增殖，同時(shí)上述細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子向Ｔｈ２型偏移。

     上述研究結(jié)果提示，他汀類藥物可調(diào)節(jié)Ｔ細(xì)胞的活性。有學(xué)者認(rèn)為，免疫調(diào)節(jié)作用是他汀類藥物除降脂以外新的藥理作用。Ｍａｃｈ等進(jìn)行的進(jìn)一步研究表明，他汀類藥物對(duì)ＭＨＣⅡ類分子表達(dá)的抑制作用僅特異性針對(duì)誘導(dǎo)型ＭＨＣⅡ類分子及其Ｔ細(xì)胞的活化，而對(duì)生理狀況下ＭＨＣⅡ類分子的表達(dá)沒(méi)有影響。這一意想不到的結(jié)果表明，他汀類藥物可以作為一種新的免疫抑制劑，用于除器官移植以外的其他炎性疾病。

     目前，有些學(xué)者已開(kāi)始在風(fēng)濕病領(lǐng)域?qū)λ☆愃幬锏目寡鬃饔眠M(jìn)行研究。Ｌｅｕｎｇ等進(jìn)行的膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（ＣＩＡ）動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示，低于降脂劑量的辛伐他汀已有明顯的預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎作用。在關(guān)節(jié)炎發(fā)病前應(yīng)用辛伐他汀，關(guān)節(jié)炎發(fā)病率和關(guān)節(jié)炎指數(shù)均下降；而在發(fā)病后應(yīng)用，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)炎指數(shù)亦較對(duì)照組顯著減少。組織學(xué)研究結(jié)果顯示，受累關(guān)節(jié)滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和骨糜爛程度均較對(duì)照組輕。

     體外研究表明辛伐他汀使Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的ＩＦＮ－γ和血清Ⅱ型膠原特異性ＩｇＧ１和ＩｇＧ２ａ水平下降，提示辛伐他汀可抑制膠原特異性的Ｔｈ１免疫反應(yīng)。對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血和滑液中的單個(gè)核細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，辛伐他汀對(duì)ＩＦＮ－γ分泌的抑制呈劑量信賴性，而對(duì)ＩＬ－１０水平無(wú)影響。上述研究表明，他汀類藥物在炎性關(guān)節(jié)病中影響了Ｔｈ１型免疫反應(yīng)，對(duì)炎性關(guān)節(jié)炎有治療作用。

     Ｖｏｌｌｍｅｒ等開(kāi)展了辛伐他汀治療ＭＳ的臨床研究，應(yīng)用增強(qiáng)磁共振成像（ＭＲＩ）對(duì)患者進(jìn)行觀察。患者在接受辛伐他汀治療６個(gè)月后，平均病變數(shù)目和體積均有明顯下降，但治療前后的復(fù)發(fā)率沒(méi)有差別。雖然這只是一項(xiàng)單中心、開(kāi)放、無(wú)對(duì)照藥的研究，但其結(jié)果還是令人振奮的。有關(guān)他汀類藥物治療炎性關(guān)節(jié)病的臨床研究也正在進(jìn)行中。

     總之，他汀類降脂藥可抑制ＡＰＣ表面ＭＨＣⅡ類分子的表達(dá)和Ｔｈ１細(xì)胞的增殖，其抗炎作用已引起人們的關(guān)注。他汀類藥物在動(dòng)物ＣＩＡ和ＥＡＥ中已顯示出療效，其作用機(jī)制和臨床療效的確定有待今后更深入的研究。

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