他汀類降脂藥的抗炎作用

【?2004-01-12 發(fā)布?】　臨床報道

    他汀類藥物可抑制動脈粥樣硬化的形成，降低心血管事件的發(fā)生率。最近的研究表明，他汀類藥物具有免疫調節(jié)活性，有可能在許多炎癥性疾病治療中大顯身手。

     他汀類藥物可減少某些免疫炎癥分子的表達和分泌，如誘導型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ、腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）、干擾素γ（ＩＦＮ－γ）、金屬基質蛋白酶９及單核細胞趨化蛋白１等，這可能與他汀類藥物通過抑制３－羥基－３－甲基戊二酰輔酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）還原酶，阻斷ＨＭＧ－ＣｏＡ轉變?yōu)榧谆焖嵊嘘P。除了甲基戊酸途徑，他汀類藥物還可直接與淋巴細胞功能性抗原１結合，抑制淋巴細胞與細胞間粘附分子１的相互作用。該研究結果提示，他汀類藥物可直接對參與細胞粘附和Ｔ細胞激活的蛋白質產生作用。

     在神經系統(tǒng)炎性疾病如多發(fā)性硬化（ＭＳ）中，洛伐他汀可抑制ＩＦＮ－γ激活的星狀細胞和小膠質細胞合成ｉＮＯＳ和ＴＮＦ－α，而ｉＮＯＳ和ＴＮＦ－α在ＭＳ的發(fā)病中可能起重要作用。Ｓｔａｎｉｓｌａｕｓ等的研究結果顯示，在大鼠模型中，洛伐他汀可部分抑制急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎（ＥＡＥ）的發(fā)病。

     Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠在發(fā)病初期攝入阿伐他汀，慢性ＥＡＥ的臨床積分呈劑量依賴性下調。ＳＪＬ／Ｊ小鼠在復發(fā)期攝入阿伐他汀，可使其病情得到逆轉。組織學檢查結果顯示，在中樞神經系統(tǒng)中，炎性細胞浸潤和抗原遞呈細胞（ＡＰＣ）表達ＭＨＣⅡ類分子均顯著減少。

     Ｍａｃｈ等發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可抑制ＩＦＮ－γ對內皮細胞和巨噬細胞表面ＭＨＣⅡ表達的上調作用，并抑制巨噬細胞表面共刺激信號的上調。他汀類藥物抑制ＩＦＮ－γ誘導的ＭＨＣⅡ類分子轉錄激活因子（ＣＩＩＴＡ），后者直接參與了ＭＨＣⅡ類分子的表達。

     研究還發(fā)現(xiàn)，模型鼠接受阿伐他汀治療后，Ｔｈ１型細胞因子如ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－γ等的表達均下調，同時Ｔｈ２型細胞因子如ＩＬ－４、ＩＬ－５及ＩＬ－１０的表達增多，提示阿伐他汀可促使Ｔｈ１／Ｔｈ２向Ｔｈ２偏移。體外實驗結果顯示，阿伐他汀可顯著抑制Ｔ細胞和ＡＰＣ的增殖，同時上述細胞分泌的細胞因子向Ｔｈ２型偏移。

     上述研究結果提示，他汀類藥物可調節(jié)Ｔ細胞的活性。有學者認為，免疫調節(jié)作用是他汀類藥物除降脂以外新的藥理作用。Ｍａｃｈ等進行的進一步研究表明，他汀類藥物對ＭＨＣⅡ類分子表達的抑制作用僅特異性針對誘導型ＭＨＣⅡ類分子及其Ｔ細胞的活化，而對生理狀況下ＭＨＣⅡ類分子的表達沒有影響。這一意想不到的結果表明，他汀類藥物可以作為一種新的免疫抑制劑，用于除器官移植以外的其他炎性疾病。

     目前，有些學者已開始在風濕病領域對他汀類藥物的抗炎作用進行研究。Ｌｅｕｎｇ等進行的膠原誘導關節(jié)炎（ＣＩＡ）動物模型研究結果顯示，低于降脂劑量的辛伐他汀已有明顯的預防和治療關節(jié)炎作用。在關節(jié)炎發(fā)病前應用辛伐他汀，關節(jié)炎發(fā)病率和關節(jié)炎指數(shù)均下降；而在發(fā)病后應用，關節(jié)腫脹數(shù)和關節(jié)炎指數(shù)亦較對照組顯著減少。組織學研究結果顯示，受累關節(jié)滑膜增生、炎性細胞浸潤和骨糜爛程度均較對照組輕。

     體外研究表明辛伐他汀使Ⅱ型膠原誘導的ＩＦＮ－γ和血清Ⅱ型膠原特異性ＩｇＧ１和ＩｇＧ２ａ水平下降，提示辛伐他汀可抑制膠原特異性的Ｔｈ１免疫反應。對類風濕性關節(jié)炎患者外周血和滑液中的單個核細胞刺激實驗結果顯示，辛伐他汀對ＩＦＮ－γ分泌的抑制呈劑量信賴性，而對ＩＬ－１０水平無影響。上述研究表明，他汀類藥物在炎性關節(jié)病中影響了Ｔｈ１型免疫反應，對炎性關節(jié)炎有治療作用。

     Ｖｏｌｌｍｅｒ等開展了辛伐他汀治療ＭＳ的臨床研究，應用增強磁共振成像（ＭＲＩ）對患者進行觀察。患者在接受辛伐他汀治療６個月后，平均病變數(shù)目和體積均有明顯下降，但治療前后的復發(fā)率沒有差別。雖然這只是一項單中心、開放、無對照藥的研究，但其結果還是令人振奮的。有關他汀類藥物治療炎性關節(jié)病的臨床研究也正在進行中。

     總之，他汀類降脂藥可抑制ＡＰＣ表面ＭＨＣⅡ類分子的表達和Ｔｈ１細胞的增殖，其抗炎作用已引起人們的關注。他汀類藥物在動物ＣＩＡ和ＥＡＥ中已顯示出療效，其作用機制和臨床療效的確定有待今后更深入的研究。

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