乳腺癌的基因治療是繼手術、放療、化療和內分泌治療之后發展的一種新的治療手段。下面就這些基因治療進展概況作一介紹。

免疫基因治療

免疫基因治療是指在基因水平，通過誘發或加強機體內針對腫瘤細胞表面的腫瘤相關抗原（TAAs）的特異性免疫反應，調動宿主的免疫系統來識別并破壞癌細胞。乳腺癌組織表達多種TAAs，包括HER-2/neu（c-erbB-2）、MACG-1和MUC-1等，機體針對這些TAAs產生一定的特異性體液和細胞免疫反應。目前應用于臨床試驗的免疫反應治療有兩種。

全腫瘤細胞疫苗科學家們將編碼促進免疫反應的細胞因子的基因直接在體內轉染到腫瘤細胞內，或在體外將這些基因轉染到腫瘤細胞內，在腫瘤細胞經放射線照射滅活后，自身移植于體內，以增強免疫反應。目前應用該方面研究的免疫增強細胞因子包括IL-2、IL-12、干擾素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等。據國外報道，將GM-CSF在體外轉染人乳腺癌細胞，滅活后制備疫苗，體外、體內動物實驗均發現，可誘導腫瘤特異性免疫反應，療效較直接外源性全身應用GM-CSF為好。目前研究將多種促進免疫反應細胞因子聯合轉入腫瘤細胞內或將細胞因子聯合BT（嗜乳脂蛋白，由MHC編碼）共刺激分子轉染腫瘤細胞來制備疫苗，較單用一個細胞因子的疫苗更有效。

特異性靶抗原的免疫治療采用特異的靶抗原作為疫苗比全腫瘤細胞作為疫苗用于增強對腫瘤的免疫反應更有效果。目前用于乳腺癌免疫治療的特異抗原包括HER-2、CEA、MAGE-1、MUC-1等。科技人員采用基因工程將編碼這些抗原的基因修飾后，克隆到逆病毒載體，轉入體內；或在體外采用基因工程，將這些抗原的不同抗原簇克隆，產生不同抗體，篩選出能抑制腫瘤細胞生長的抗體。赫賽汀（Trastuzumab，Herceptin）就是針對c-erbB-2細胞外區域不同抗原簇的人單克隆抗體。它可有效抑制c-erbB-2的下游信號傳導，從而抑制乳腺癌細胞的生長。

腫瘤抑癌基因治療

野生型p53基因具有通過調控視網膜母細胞瘤基因控制細胞凋亡、抑制細胞增殖的作用。但是，由于乳腺癌細胞中p53易突變而失活，影響了p53基因治療乳腺癌應用。在乳腺癌家族中發現抑癌基因BRCA1常存在突變而表達過低。實驗表明，轉入野生型BRCA1后，腫瘤細胞生長往往受限制。目前已知，在乳腺癌動物模型中采用裝有BRCA1的逆病毒載體，直接注射入瘤內，可抑制晚期乳腺癌胸壁轉移瘤的生長。

凋亡基因治療

腫瘤細胞無限增殖，死亡數目減少。這一特征是與細胞正常凋亡途徑調節失調有關。細胞生長因子和表皮生長因子受體（EGFR）、c-erbB-2、胰島素樣生長因子（IGF-1）表達過度，調節凋亡信息傳導通路的促凋亡與抗凋亡因子、p53、Bcl-2（細胞周期蛋白）家族等異常表達，均在乳腺癌的發生中起重要作用。目前在臨床開展的研究主要是抗凋亡的腺病毒基因E1A。1998年，美國研究人員將E1A用于晚期乳腺癌病人的Ⅰ期治療，采用胸腔或腹腔內注射的方法（每周1次）。結果顯示，胸腔積液、腹水中的腫瘤細胞計數減少，腫瘤細胞凋亡增加。

化學基因治療

近年有將耐藥基因，如多藥耐藥基因（MDR）轉入造血干細胞，然后自體回輸以增加化療藥物劑量，增強療效，也不影響機體的造血系統。Cowan等將4例乳腺癌病人的造血細胞提取后，體外轉染MDR基因，并且在體外應用大劑量化學藥物殺死可能污染的腫瘤細胞后，將轉染了MDR的造血細胞自身移植。給予大劑量的化學藥物治療后，3例病人移植細胞中仍可檢測到MDR的表達，轉染MDR的細胞存活率與骨髓抑制成反比，無嚴重毒副作用發生。

特異性腫瘤治療是減少化療耐藥性的一種途徑。藥物前體激活基因治療（GPAT）可以利用正常和腫瘤細胞之間的某一基因轉錄差異，選擇性驅動表達導入腫瘤細胞內的無活性化療藥物前體轉化為有活性的代謝產物，特異性殺傷腫瘤細胞。氟脲類藥物對乳腺癌有殺傷作用，但5-氟胞嘧啶核苷酸（5-FC）作為藥物前體，對細胞無殺傷作用，而它在嘧啶脫氨酶的轉化下，可代謝為有活性的5-FU（5-氟尿嘧啶）而具有殺傷腫瘤細胞的能力。

另外，國內還有人在百余種化合物中篩選出一種名為維生素B17的化合物。維生素B17可以通過競爭性結合ATP，不可逆地抑制c-erbB-2活性，而不影響其蛋白表達。動物實驗表明，維生素B17可使c-erbB-2過度表達的乳腺癌腫瘤縮小。

顯性基因敲除治療

乳腺癌基因治療的方式之一是敲除顯性的癌基因，削弱腫瘤的生長和浸潤能力。國外研究表明，一種myc反義核酸對雌激素依賴型和非依賴型乳腺癌細胞均有抑制作用，轉化生長因子α（TNF-α）的反義信使RNA能夠抑制雌激素誘導的雌激素反應性乳腺癌細胞的增殖。反義核酸體外轉化乳腺癌細胞能夠下調c-erbB-2的表達并適當抑制細胞的增殖。

抗血管生成基因治療

抗血管生成基因的因子包括內皮抑素、血管抑素和干擾素-α。本療法機理是基于腫瘤和正常內皮細胞之間基因表達的差異，因而選擇性抑制腫瘤內皮細胞中異常基因的表達，抑制腫瘤血管生成，從而達到治療腫瘤的目的。Chen等用編碼內皮抑素和血管抑素的質粒在體內有效地抑制了血管的生成，使腫瘤體積縮小分別為36%和49%。目前所知最強的血管生成細胞因子是VEGF，人們正致力于拮抗VEGF/VEGFR抗血管生成的研究。反義核酸，可溶性VEGFR、核糖酶、抗VECF單克隆抗體和受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑已被用于抗腫瘤血管生成的基因治療。