一項研究提示，觀察性研究可能過高估計了接種流感疫苗對老年人的好處；另一項觀察性研究提示，高危內科疾病患者（不論年齡多大）接種流感疫苗受益大。

美國國立變態反應和感染病研究所（ＮＩＡＩＤ）Ｓｉｍｏｎｓｅｎ說：“很多觀察性研究報告，接種流感疫苗可使老年人的冬季所有原因死亡危險降低５０％。１９８０年以前，美國老年人（≥６５歲）的流感疫苗接種率為１５％～２０％，以后逐年增加，至２００１年已達６５％；但同期該年齡組的流感相關死亡率不但沒有降低反而增高了，這是始料不及的。”

Ｓｉｍｏｎｓｅｎ等采用循環回歸模型，計算出美國老年人流感相關季度死亡率估計值（超額死亡率，ＥＭ）。（Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒ Ｍｅｄ ２００５１６５∶２６５）

結果顯示，從１９６８年至８０年代初， ６５～７４歲年齡組的甲型Ｈ３Ｎ２病毒流行季節的ＥＭ一直在下降，但以后保持穩定；在該時期，≥８５歲年齡組的死亡率保持穩定。甲型Ｈ１Ｎ１和乙型流感病毒流行季節的ＥＭ無變化；≥６５歲的所有原因ＥＭ從未超過冬季死亡人數的１０％。

Ｓｉｍｏｎｓｅｎ說：“在１９６８年流感大流行以后的１０年內，６５～７４歲老年人流感相關死亡率的下降是由于獲得了對甲型Ｈ３Ｎ２病毒的免疫力。在任何年齡組，我們都沒能發現１９８０年以后疫苗接種率的增加和死亡率的下降存在相關關系，因為，在任何季節流感造成的死亡不到冬季死亡人數的１０％。因此，我們認為，觀察性研究顯著高估了流感疫苗的好處。”

第二項研究是觀察在流感流行期間，高危內科疾病患者（年齡不限）接種流感疫苗的臨床效果。

荷蘭Ｕｔｒｅｃｈｔ大學醫學中心Ｈａｋ等，在１９９９—２０００年甲型流感病毒流行期間，做了一項病例對照研究，共納入７５２２７例接種流感疫苗的初級保健病人。（Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒ Ｍｅｄ ２００５１６５∶２７４）

結果顯示，接種流感疫苗可使高危兒童和青少年的全科醫師（ＧＰ）就診人數降低４３％。在高危成人（１８～６４歲），接種流感疫苗可預防７８％的死亡，８７％的住院和２６％的ＧＰ就診。在高危老年病人，接種流感疫苗可預防５０％的死亡，４８％的住院。

Ｈａｋ等認為，上述結果證明，接種流感疫苗的臨床好處大于可能出現的不良反應；但從成本－效益觀點看，只有在流感流行季節，而且所接種的疫苗又可對抗流行的病毒株，接種流感疫苗才經濟有效。