今年恰逢發現干擾素50周年,國際知名雜志紛紛刊登文章回顧50年來干擾素的發展歷程。在本屆肝病年會羅氏衛星會上,香港中文大學廖家杰教授特地作了干擾素發現50周年回顧的報告;第二軍醫大學長海醫院萬謨彬教授介紹了正在制定中的干擾素臨床應用專家建議;復旦大學華山醫院施光峰教授著眼未來,展望了慢性丙肝今后的治療方向。
    干擾素發現50周年回顧
    干擾素的發現 
    1957年,英國病毒生物學家Alick Isaacs和瑞士研究人員Jean Lindenmann在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現象時了解到,病毒感染的細胞能產生一種因子,后者作用于其他細胞干擾病毒的復制,故將其命名為干擾素。
    1966-1971年Friedman發現了干擾素的抗病毒機制,引起了人們對干擾素抗病毒作用的關注。對干擾素認識的深入始自上世紀70年代,干擾素的免疫調控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗腫瘤作用逐漸被人們認識。1976年Greenberg等首先報道用人白細胞干擾素治療4例慢性活動性乙肝,治療后有2例HBeAg消失。但是由于人白細胞干擾素原材料來源有限,價格昂貴,因此未能大量應用于臨床。
    
    干擾素的革新
    1978年羅氏科學家分離出純α干擾素的蛋白質形式。基因泰克公司和羅氏公司開始了從經過基因改造的細菌中獲取α干擾素的合作項目。1986年羅氏公司生產的第一個基因工程產品羅擾素(干擾素α-2a)上市。
    但干擾素血清濃度波動大,可能導致較重的不良反應或病毒重新復制和反跳。聚乙二醇干擾素α-2a結構的革新帶來療效的突破。Pegylation(聚乙二醇化)將聚乙二醇與干擾素共價結合在一起,改善了其生物活性。PEG化減少了干擾素引起的不良反應,減少服藥頻率,最終提高了藥物的治療指數和臨床安全性。
    
    干擾素的臨床應用
    干擾素在慢性丙肝以及慢性乙肝抗病毒治療的進展中發揮了重要作用。1998年的一項研究中給予慢性丙肝患者干擾素α單用3次/周皮下注射共24或48周,療效欠佳,SVR分別為6%和13%;聯合利巴韋林后,療效提高至41%;聚乙二醇化干擾素藥代動力學較普通干擾素有了進一步改善,每周1次給藥更便捷,與利巴韋林聯合療效更佳,2002年的一項研究顯示,聚乙二醇化干擾素α-2a180 μg 1次/周聯合RBV 1000或 1200 mg/d的SVR 為61%。目前聚乙二醇化干擾素α-2a聯合利巴韋林已成為治療丙肝的金標準。
    2003年Cooksley的研究表明,聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙肝24周的聯合應答率(治療結束后24周,HBeAg轉陰、HBV DNA轉陰、并且ALT恢復正常)較普通干擾素提高1倍(24%對12%)。派羅欣48周治療HBeAg陽性慢性乙肝停藥后隨訪1年的研究結果顯示,總體應答率達42%;派羅欣48周治療HBeAg陰性乙肝停藥后隨訪3年的研究結果顯示,ALT復常率、HBV DNA<2×104 copies/ml的患者比例以及HBsAg轉陰率均顯著高于拉米夫定組。
    美國肝病研究學會2007年年會將設專題會議慶祝干擾素50周年,在會議開篇詞中寫道:“迄今為止,沒有一項科學的發現如干擾素這樣對病毒性肝炎的治療產生如此重大的影響”。
    
    小結 
    50年來人們對干擾素有以下認識:①干擾素具有明確的免疫調控和抗病毒活性;②干擾素具有抗腫瘤和抗增殖活性;③10年以上的長期研究證實,干擾素能有效預防肝硬化和肝癌;④20年的干擾素使用經驗證實其用藥的安全性。此外,羅氏公司為干擾素的臨床應用作出了貢獻。派羅欣聯合利巴韋林治療丙肝取得目前最高SVR;派羅欣治療乙肝取得較高的HBeAg和HBsAg血清轉換率,派羅欣可作為慢性乙肝和丙肝的首選治療;此外,派羅欣的臨床研究仍在不斷探索,追求更高的治愈率。 
         
    慢性丙型肝炎治療的未來 
    自1989年科學家發現丙肝基因組至今,慢性丙肝的治療發生了飛躍式的發展。目前聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林已成為慢性丙肝治療的金標準,持續病毒學應答率(SVR)超過55%,治療基因1型的療程為48周。如何進一步提高SVR,追求更高的治愈目標,是今后的任務。
     預測指標 
    一些基線因素被認為是取得病毒學應答的預測指標,這其中,基因型是最重要的預測指標;此外,治療過程中4周和12周時的病毒學應答是臨床上有價值的預測工具,能幫助更合理地進行個體化治療。因此更優化的治療方案是根據治療中的應答來指導用藥方案(RGT策略)。
    2002年Lee等進行的一項研究評價了慢性丙肝患者基線特征及早期病毒水平降低幅度對派羅欣治療后應答的預測價值。結果顯示,患者獲得SVR的最主要獨立預測因素為非1型基因型,其次為治療前病毒水平低、年齡<40歲、無肝硬化和體重<85 kg等。
    不同的基線因素會導致個體對治療產生不同的病毒學應答,評價治療時的病毒學應答模式成為預測療效(SVR)的有效工具。
    2002年Fried等在《新英格蘭醫學雜志》上發表的研究結果表明,治療12周時HCV RNA降幅<2 log10是不能獲得SVR的預測因素(陰性預測值達98%),表明在12周時即可決定是繼續治療還是停藥,即獲得早期病毒學應答(EVR,12周時HCV RNA 轉陰或相對于治療前基線值下降≥2 log10)的患者,SVR更高。并認為12周時的病毒水平是SVR的重要預測指標。
    快速病毒學應答(RVR)也是一個有價值的預測因素,即治療4周時HCV RNA<50 IU/ml。Ferenci等報告,采用派羅欣180 μg/w聯合利巴韋林1000/1200 mg/d治療慢性丙肝,獲得RVR的患者SVR為87%,治療4周時HCV RNA降幅≥2 log10的患者SVR為52%。
    綜合分析幾項研究顯示,目前20%的基因1型患者能獲得RVR,若獲得RVR,48周的療效將令人滿意(SVR率最高可達91%);約有46%的基因1型患者能獲得完全EVR(cEVR,12周時HCV RNA<50 IU/ml),若取得cEVR,48周SVR率最高可達77%;獲得部分EVR(pEVR,12周時HCV RNA>50 IU/ml,但是下降≥2 log10)的患者,SVR率為27%;12周時HCV RNA>50 IU/ml,而且下降<2 log10,被視為無EVR,此部分患者的SVR僅為5%。
    
    提高療效的方向
    對于能夠獲得pEVR的患者,通過延長療程可以提高SVR,而對于無EVR的患者,一方面需要加大用藥劑量,另一方面須應用新的化合物如蛋白酶抑制劑等。
    目前有幾項研究在基因1型患者中對新治療方案進行了探索。3項研究觀察了派羅欣聯合利巴韋林 72周療程的治療方案。結果顯示,大部分基因1型丙肝患者,標準療程(48周)能夠獲得令人滿意的SVR。12周治療后HCV RNA沒有轉陰的患者(pEVR)療效不佳,通過延長派羅欣+利巴韋林療程,治療72周能提高SVR(圖1)。因此基于RGT策略,對于治療12周時,HCV RNA仍>50 IU/ml、但較基線下降> 2 log10 的患者,可延長療程至72周。
    
    小結 
    ◆中國丙肝防治指南的推薦仍然是目前標準的治療方案:
    ● 基因型是最重要的丙肝治療預測因素,決定大致的療程;
    ● EVR是最基本的療效預測因素,保證滿意的療效;
    ● RVR是有效的療效預測工具,鼓勵病人全程治療;
    ◆根據治療時的病毒學應答,采取個體化延長治療是未來提高丙肝療效、降低復發率的治療方向。