隨著現代醫療高新技術的發展和整合，研究人員將藥品、生物制品和醫療器械組合在一起，開發出了一種新形式醫療產品——藥械組合產品。它既可以是藥品與醫療器械的結合，也可以是生物制品與醫療器械的結合，還可以是生物制品與藥品的結合，或者是藥品、生物制品、醫療器械三者的結合。這類組合產品具有使治療更安全、更有效，病人使用更方便或更舒適的“潛力”，可有效提升原本單一產品的效能。

進入21世紀后，為滿足醫療需求，各國在這一方面的研究更加深入，各種藥械組合產品（如藥物涂層支架、導管，人工生物肝，帶有生長因子的整形外科植入物，帶有細胞成分的組織工程產品等）層出不窮，尤其是生物組織工程已成為生命科學研究領域的重大熱點之一。

然而，新技術的發展客觀上增加了一定的使用、管理風險，給產品監管、政策制定以及技術審評帶來了一定的挑戰，對這類產品該如何進行技術審評和有效的風險管理呢？

治療左右逢源，監管左右兩難

“藥械組合產品多為創新性的高科技產品，屬于新型醫療產品。由于該類產品的多樣性和復雜性，決定了無法簡單、清晰、明了地劃分其管理的分類?！眹揖轴t療器械技術審評中心有關負責人和國家局醫療器械監管司相關處室負責人一致認為。

對這種組合產品，美國、歐盟等發達國家和地區已經建立起了有效的管理模式。例如美國，是根據產品首要作用模式（PMOA）判定原則，將組合產品分配至FDA一個或兩個中心，由其負責產品的首要上市前評審職責；歐盟則根據醫療器械指令（MDD）附錄Ⅰ規定，在做出注冊決定前，就器械中藥品部分對成員國主管機構進行咨詢，主管機構依據65/65/EEC對藥品的安全性、質量和有效性進行評審，并將評審意見反饋給認證機構。

但我國關于組合產品的分類問題一直沒有一個定論，有的認為應該按器械進行審評和監管，有的建議按照藥品進行審評和監管，但在實踐中，這兩種方式都無法對組合產品實施有效審評和監管。一個可以同時發揮藥物和器械兩種作用的產品，卻使管理部門陷入了左右兩難的境地。這不能不說是個很棘手的問題。

其實，對這一問題，管理部門一直關注并探索著有效的管理方法。早在5年前，國家食品藥品監督管理局就發布了規范性文件《關于藥品和醫療器械相結合產品注冊管理有關問題的通知》（國食藥監辦[2004]94號），對藥品和醫療器械相結合產品的注冊管理問題做了如下規定：一、對于該類產品中由藥品起主要作用、醫療器械起輔助作用的(如預裝了藥品的注射器等)，按藥品進行注冊管理，由藥品注冊司負責。二、對于該類產品中由醫療器械起主要作用、藥品起輔助作用的(如含藥支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環等)，按醫療器械進行注冊管理，由醫療器械司負責；在注冊工作中，邀請藥品審評專家參加。該規范性文件還規定：含抗菌、消炎藥品的創口貼及傳統的中藥外用貼敷劑，按藥品進行注冊管理，由藥品注冊司負責。

“文件似乎規定得很明確、很具體，但是現實情況是非常復雜的，部分藥物、生物制品、醫療器械相結合的產品常常難以確定哪種因素起主要作用，哪種因素起輔助作用，或者本身就不存在主要作用與輔助作用之分。再者，劃歸按藥品注冊管理的貼劑中，如果產品中附加了磁片或發熱體，又該如何分類？這些都給組合產品的監管帶來了困難。”記者在采訪中卻發現，眾多一線審評人員和監管人員對這個文件的可操作性持否定態度。

據國家局醫療器械監管司相關處室負責人介紹，目前我國對于藥械組合產品的監管還處于初始階段，這主要體現在兩個方面：

一方面，沒有相關的管理法規和行政規章，造成藥械組合產品分類較為混亂。同一類組合產品可能會出現按器械和藥品進入兩種不同注冊程序的情況，或前期沒有明確判斷按藥品或醫療器械進行管理，出現按醫療器械注冊受理的產品，在審評階段發現應按藥品管理，從而退出醫療器械審評程序，重新按藥品進行注冊的現象，而更多的是申報企業為了明確分類管理，在藥品和醫療器械主管部門之間來回奔波，反復咨詢卻得不到明確答復的情況。這既增加了監管的成本，也浪費了社會資源，更降低了工作效率。

另一方面，即使前期分類明確，單一的審評模式也不能完全適應組合產品的要求。我國的藥品、醫療器械執行的是兩套完全不同的監管體系，在產品標準、注冊檢驗、臨床試驗、生產質量體系等方面的要求截然不同。這樣，首先遇到的問題就是注冊資料的準備，企業按任何一個模式準備資料，都不能滿足另一種模式的需求。例如，含藥器械申請注冊時，企業按照《醫療器械注冊管理辦法》的規定提交注冊資料，但是當需要與藥品審評中心聯合審評或聘請藥物專家參與審評時，可供藥品審評的技術資料明顯不足，導致企業需要重新補充，甚至出現臨床方案設計不合理，企業被要求重新進行臨床試驗的情況。這樣既延長了審評時限，又會引起行政相對人的諸多抱怨。

既是特殊問題，何不特殊對待

“如果不能完全厘清組合產品的歸屬問題，我們何不換個角度考慮問題，沒必要搞一刀切，一定要把組合產品劃分為哪一個范疇，為什么不能靈活地進行分類呢？為什么不能就這一類產品建立一個獨立的審評審批機制呢？”記者發現，無論是審評機構、監管部門，還是研究機構、涉械單位，越來越多的業內人士都跳出“是藥品還是器械”這個分類框框，從更有利于監管的角度出發，探索特殊問題的特殊解決辦法。

國家局醫療器械技術審評中心有關負責人介紹說，隨著藥械組合產品數量和種類的增加，我國現行的藥品和醫療器械相關法規的不適應性越來越突出，主管部門也已開始注重這個問題，并把解決措施的研究工作提上日程。2009年，國家食品藥品監督管理局加強醫療器械監管的措施之一就是“建立藥械組合產品審評審批機制，促進新技術在醫療器械領域的應用”。在這樣好的政策環境下，制定出符合我國國情的藥械組合產品分類管理規定是完全可行的。目前來看，兩項工作首當其沖。

首先，要解決分類的問題。這其中包括四個方面：一是建立組合產品分類規則和判定原則，明確藥械組合產品的定義、范圍和種類。二是建立分類機構。由于組合產品同時涉及藥品和醫療器械兩個管理部門，其分類判定過程需兩個部門協調配合。目前，鑒于單獨組建藥械組合產品辦公室可能性不大，可雙方指定專職或兼職人員組成聯合工作小組負責組合產品的分類工作，并賦予其具有最終分配相應審評中心的權限。三是建立分類程序。主要內容是：（1）明確申請分類應提交的資料。企業申請分類判定至少應遞交以下材料：該組合產品性能和組成的詳細描述；該組合產品的預期目的/作用；該組合產品各組成部分的作用模式；判斷某種作用模式為該組合產品的首要作用模式的原理或理由；申請企業提出按藥品或醫療器械管理的建議以及理由。（2）明確申請分類的時機和途徑。建議企業在準備注冊申報資料前就開始申請分類，以保證注冊申報資料的完整性和規范性。(3)規定分類的時限以及分類結果公布的方式和形式。四是建立藥械組合產品分類目錄數據庫。將已經確認類別的藥械組合產品目錄整理歸納，建立數據庫并在官方網站予以公布，以方便企業和監管部門查詢。同類藥械組合產品可以參照已歸類的品種操作，不必再申請分類。藥械組合產品分類目錄庫信息描述應至少包含以下內容：組合產品性能及主要組成的描述；產品作用模式的說明及首要作用模式的說明；產品預期目的的描述；劃歸藥品或醫療器械管理。

其次，要解決聯合審評的問題。這其中包含三個方面：一是對申報資料的要求。由于藥械組合產品本身的特性，無論是按藥品進行注冊，還是按醫療器械進行注冊，理論上，企業提交的申報資料必須同時涵蓋藥品和醫療器械的相關內容并符合藥品和醫療器械的注冊要求。這就需要管理部門制定出“藥械組合產品注冊申報資料要求”，它應該體現藥械組合產品安全性、有效性及質量控制等方面的要求，不應該是藥品和醫療器械兩套注冊資料的簡單疊加。另外，還應考慮區分機理明確、上市使用多年、未發生實質性改變且無不良事件報告而申請重新注冊的藥械組合產品與新型藥械組合產品的不同要求，以體現按產品風險管理的根本原則。二是對聯合審評程序的要求。當一項藥械組合產品被指定分配到器械審評中心或藥品審評中心后，即由該中心牽頭并負有首要審評責任。牽頭中心應當根據藥械組合產品的具體情況，提出需要咨詢的問題，并將注冊相關資料轉到配合中心，配合中心提出評價意見反饋給牽頭中心，然后由牽頭中心歸納匯總出具最終審評意見。三是對聯合審評時限要求。藥械組合產品審評審批總體時限要求，應以該產品進入的藥品或醫療器械注冊形式要求為準。

隨著科技的迅猛發展，藥械組合產品廣泛涌現，醫療器械和藥品的結合將越來越密切，只有統一整合利用藥品和醫療器械監管的技術審評資源，才更符合藥械組合產品的特殊性質，才更有利于提高行政監管效率。

相關鏈接

美國FDA對藥械組合產品的管理模式

美國FDA根據2002年醫療器械用戶收費和現代化法案（theMedicalDeviceUserFeeandModernizationAct）的有關規定，于2002年12月24日成立了藥械組合產品辦公室（OCP），其主要職責就是依據組合產品的首要作用模式（PMOA）（提供該組合產品最重要治療作用的產品單一作用模式，即對該組合產品中所有預期治療效果或目的起最大貢獻的作用模式），對申請分配的藥械組合產品進行分類，并將每一組合產品準確分配到FDA的某個中心，由其首要負責該產品的評審。

FDA藥械組合產品辦公室（OCP）依據組合產品分類管理的原則，對企業提交的產品分配申請（RFD）進行審查，將產品分配至FDA的各個中心（CBER、CDER、CDRH），由分配的FDA中心負上市前首要審查權限進行評審。作為審評程序的一部分，負首要審查權限的中心需與組合產品組成中的另一監管部門進行咨詢或協作。如：依據首要作用模式判定為含藥器械（以器械作用為主的組合產品）的產品，藥械組合產品辦公室將其劃歸為器械放射中心（CDRH）負責審評。其中含藥部分，由藥品審評研究中心（CDER）負責確認后，將評審意見提供給CDRH。對于已注冊的藥品，CDER需對藥品生產過程控制、藥品化學成分、藥物合成是否有變化、潛在的療效是否降低、藥物降解等方面進行確認。若藥品在以上幾個方面未發生改變，CDER對藥品的安全性不再進行評審。若藥品在美國尚未注冊，則必須作為新藥，依照藥品評審程序進行注冊。FDA對中心之間的咨詢和合作審查專門發布了標準操作規范，包括咨詢和合作審查定義，程序、政策等。

歐盟對藥械組合產品的管理模式

歐盟于1993年頒布了MedicalDevice(MDD)（醫療器械指令）93/42/EEC，明確規定如果器械是用于65/65/EEC指令含義內的施藥，則該器械受本指令管轄，但不得違反65/65/EEC指令中有關藥品的條款。然而，假如這種器械在投放市場時是與藥品構成了一個整體，只可組合使用且不能重復使用，則只是藥品應受65/65/EEC指令管轄。但就器械有關安全和性能的特性而言，本指令附錄Ⅰ的基本要求仍適用。如果某種器械與一種作為其組成部分的物質組合，而這種物質如果單獨使用，按65/65/EEC指令可視為藥品，但相對于醫療器械對人體的作用，藥品更傾向于起輔助作用，則該器械必須按照醫療器械指令93/42/EEC進行評定和批準。

在歐盟，當CE認證機構收到含藥器械注冊申請后，根據有關規定，需要在做出注冊決定前，就器械中藥品部分對成員國主管機構（CornpetentAuthority）進行咨詢，主管機構依據65/65/EEC對藥品的安全性、質量和有效性進行評審，并將評審意見反饋給認證機構。這里的藥品有效性涉及到藥品在器械中達到的預期功能和作用機理，涉及藥品的穩定性及其發揮作用同時的潛在風險。根據醫療器械指令（MDD）附錄Ⅰ規定，咨詢程序是對含藥部分評審的唯一途徑。