代謝物組學是研究機體代謝產物譜變化的一種新的系統方法。在本屆論壇上，中國工程院院士、天津藥物研究院研究員劉昌孝對這門后基因時代出現的新興學科給予了高度評價。

據劉昌孝介紹，代謝物組學是英國教授Nicholson及其同事于1999年正式提出的。它是以代謝物分析的整體方法來研究功能蛋白如何產生能量和處理體內物質的，其代謝物則以生化活性直接體觀作用的結果。也就是說，代謝物組學是評價細胞和體液的內源性和外源性代謝物濃度與功能關系的學科。其研究對象主要是生物體液，如尿液、血液，主要研究手段是核磁共振。代謝物組學在藥物模型識別和確證、作用機制研究和安全性評價等方面具有重要的理論意義和應用價值。

藥物作用模型的鑒別和確證

基因組學和蛋白質組學等新技術在新藥發現和開發領域的應用，推進了藥物作用靶位或受體的發觀和鑒別；組合化學提供了大量的化合物和從天然產物來源的大量樣品；高通量篩選可在細胞和分子水平評價篩選化合物，發現新的生物活性物質。但從整體觀念來看，新藥的發現最終必須在整體動物的藥理和疾病模型上給予證實，才能將生物活性化合物列為候選化合物進行研究。劉昌孝說，在此過程上，上述新技術還存在著較多的缺陷，而代謝物組學作為一種系統方法，將能在鑒別和確證藥理和疾病模型上發揮作用。

成功的疾病治療必須使代謝網絡中的缺陷部分正常化，同時又不得干擾其他維持健康所必須代謝途徑的調控。代謝物組圖譜能同時反映代謝網絡中多個生物化學途徑的成百上千個化合物，新藥發現和開發的目的就是要從中獲得能使代謝平衡，由疾病恢復到正常狀態(即藥效學研究的目的)，而不是出現病理狀態(即應該降低或消除的不良反應或毒性)的生物標志物。代謝物組學研究可以區別不同種屬、不同品系動物模型的代謝狀態，鑒別與人體疾病狀態的差異，尋找與人類疾病、藥效和毒性相似的適宜動物模型。

藥物作用機制的研究

代謝物組學研究"代謝指紋圖譜"，它不僅研究藥物本身的代謝變化，更重要的是研究藥物引起的內源性代謝物的變化，能更直接地反映體內生物化學過程和狀態的變化。通過研究體液"代謝指紋圖譜"的變化，從而可以闡明藥物作用靶點和受體。

受體學說已經成為現代醫學科學的重要理論。從藥物學角度看，依據藥物分子與受體分子之間的反應規律，在藥物分子結構和效應關系的基礎上，可發現新藥并最終使新藥具有更好的療效和更少的毒性和副作用。

眾所周知，神經沖動的傳遞是以傳導和化學遞質的中介作用兩種方式進行。以乙酰膽堿(Ach)為遞質的神經統稱為膽堿能神經，膽堿能系統與植物性神經調節、肌肉運動和人的思維學習記憶有密切關系。腦內多巴胺(DA)系統的神經元胞體主要集中在黑質致密區，腦內DA系統的作用主要與錐體外系運動功能、精神活動和激素分泌有關。如各種因素誘發的黑質紋狀體DA功能不足可導致帕金森病；而當此功能亢進時，則出現多動癥。5-羥色胺(5-HT)是腦內的另一種神經遞質，在中樞神經系統中主要起抑制作用。5-HT受體與精神疾病、疼痛、睡眠、免疫功能和松果體功能等有關。

劉昌孝解釋說，根據受體學說，研究人員在進行由鉤藤等多味中藥組成的多動合劑的生物化學機制研究中，應用代謝物組學方法，采用高效液相色譜法測定給藥動物血清中多種內源性神經遞質(Ach、DA、5-HT等)的動態變化，而不是通過測定藥物有效成分的變化來進行研究。從代謝物組成分和含量的經時變化發現具有療效的生物標記物，認為藥物的整體作用所產生的生物化學物質(神經遞質)是其藥效的基礎物質，證明多動合劑的作用機制與DA受體有關。又如在研究抗糖尿病藥物羅格列酮對脂質代謝物組的影響實驗中，發現其作用機制是抑制動物肝臟-血液的脂交換。

從上述成功的例子中可以看出，用代謝物組學的方法研究所揭示的生物化學變化很容易與傳統手段的測定結果相聯系，更容易評價藥效作用和發現藥物作用的生物化學物質基礎和作用機制。

藥物安全性評價

安全性是決定創新藥物研發成敗的關鍵因素之一。代謝物組學在新藥安全性研究方面的應用具有重要意義。劉昌孝說，其基本原理是，藥物毒性破壞正常細胞的結構功能，改變細胞代謝途徑中的內源性代謝物的穩態，從而通過直接或間接效應改變流經靶組織的血漿成分。因此，體內某種生物分子或代謝物的動態變化可以作為毒性損傷的評價指標。

代謝物組學的核心思想是強調外源性物質對機體所產生的整體性效應，以生物體內某一物質分子整體為研究對象，研究藥物對機體所形成的生物化學物質--代謝物組對機體的系統作用，在藥物安全性評價中有獨特的優勢，實驗樣品多為外周性的生物樣品(如尿)，可以連續多次獲取，并在同一動物或人體觀察毒性作用發生、發展和恢復過程；樣品處理簡單，適用于高效液相色譜、氣相色譜、質譜和核磁共振分析；可根據代謝物組圖譜的變化，發現毒性的化學或生物標記物：以代謝物組學技術夾評價體內藥物的安全性，能比傳統方法更快、更準確地發現毒性物質和毒性規律。

可以說，代謝物組學為藥物發現與開發提供了新思路和新手段，正確認識代謝物組學在藥物研發中的作用，將會為眾多學科的發展拓展新途徑。劉昌孝指出，建立廣泛的代謝物組數據庫，從中發現生物標志物，并與其分子基礎聯系，與蛋白質組學、轉錄物組學知識整合，深刻揭示其功能任重道遠。