代謝物組學(xué)是研究機(jī)體代謝產(chǎn)物譜變化的一種新的系統(tǒng)方法。在本屆論壇上，中國工程院院士、天津藥物研究院研究員劉昌孝對這門后基因時(shí)代出現(xiàn)的新興學(xué)科給予了高度評價(jià)。

據(jù)劉昌孝介紹，代謝物組學(xué)是英國教授Nicholson及其同事于1999年正式提出的。它是以代謝物分析的整體方法來研究功能蛋白如何產(chǎn)生能量和處理體內(nèi)物質(zhì)的，其代謝物則以生化活性直接體觀作用的結(jié)果。也就是說，代謝物組學(xué)是評價(jià)細(xì)胞和體液的內(nèi)源性和外源性代謝物濃度與功能關(guān)系的學(xué)科。其研究對象主要是生物體液，如尿液、血液，主要研究手段是核磁共振。代謝物組學(xué)在藥物模型識別和確證、作用機(jī)制研究和安全性評價(jià)等方面具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。

藥物作用模型的鑒別和確證

基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等新技術(shù)在新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用，推進(jìn)了藥物作用靶位或受體的發(fā)觀和鑒別；組合化學(xué)提供了大量的化合物和從天然產(chǎn)物來源的大量樣品；高通量篩選可在細(xì)胞和分子水平評價(jià)篩選化合物，發(fā)現(xiàn)新的生物活性物質(zhì)。但從整體觀念來看，新藥的發(fā)現(xiàn)最終必須在整體動(dòng)物的藥理和疾病模型上給予證實(shí)，才能將生物活性化合物列為候選化合物進(jìn)行研究。劉昌孝說，在此過程上，上述新技術(shù)還存在著較多的缺陷，而代謝物組學(xué)作為一種系統(tǒng)方法，將能在鑒別和確證藥理和疾病模型上發(fā)揮作用。

成功的疾病治療必須使代謝網(wǎng)絡(luò)中的缺陷部分正常化，同時(shí)又不得干擾其他維持健康所必須代謝途徑的調(diào)控。代謝物組圖譜能同時(shí)反映代謝網(wǎng)絡(luò)中多個(gè)生物化學(xué)途徑的成百上千個(gè)化合物，新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的目的就是要從中獲得能使代謝平衡，由疾病恢復(fù)到正常狀態(tài)(即藥效學(xué)研究的目的)，而不是出現(xiàn)病理狀態(tài)(即應(yīng)該降低或消除的不良反應(yīng)或毒性)的生物標(biāo)志物。代謝物組學(xué)研究可以區(qū)別不同種屬、不同品系動(dòng)物模型的代謝狀態(tài)，鑒別與人體疾病狀態(tài)的差異，尋找與人類疾病、藥效和毒性相似的適宜動(dòng)物模型。

藥物作用機(jī)制的研究

代謝物組學(xué)研究"代謝指紋圖譜"，它不僅研究藥物本身的代謝變化，更重要的是研究藥物引起的內(nèi)源性代謝物的變化，能更直接地反映體內(nèi)生物化學(xué)過程和狀態(tài)的變化。通過研究體液"代謝指紋圖譜"的變化，從而可以闡明藥物作用靶點(diǎn)和受體。

受體學(xué)說已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的重要理論。從藥物學(xué)角度看，依據(jù)藥物分子與受體分子之間的反應(yīng)規(guī)律，在藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)關(guān)系的基礎(chǔ)上，可發(fā)現(xiàn)新藥并最終使新藥具有更好的療效和更少的毒性和副作用。

眾所周知，神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞是以傳導(dǎo)和化學(xué)遞質(zhì)的中介作用兩種方式進(jìn)行。以乙酰膽堿(Ach)為遞質(zhì)的神經(jīng)統(tǒng)稱為膽堿能神經(jīng)，膽堿能系統(tǒng)與植物性神經(jīng)調(diào)節(jié)、肌肉運(yùn)動(dòng)和人的思維學(xué)習(xí)記憶有密切關(guān)系。腦內(nèi)多巴胺(DA)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞體主要集中在黑質(zhì)致密區(qū)，腦內(nèi)DA系統(tǒng)的作用主要與錐體外系運(yùn)動(dòng)功能、精神活動(dòng)和激素分泌有關(guān)。如各種因素誘發(fā)的黑質(zhì)紋狀體DA功能不足可導(dǎo)致帕金森病；而當(dāng)此功能亢進(jìn)時(shí)，則出現(xiàn)多動(dòng)癥。5-羥色胺(5-HT)是腦內(nèi)的另一種神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要起抑制作用。5-HT受體與精神疾病、疼痛、睡眠、免疫功能和松果體功能等有關(guān)。

劉昌孝解釋說，根據(jù)受體學(xué)說，研究人員在進(jìn)行由鉤藤等多味中藥組成的多動(dòng)合劑的生物化學(xué)機(jī)制研究中，應(yīng)用代謝物組學(xué)方法，采用高效液相色譜法測定給藥動(dòng)物血清中多種內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)(Ach、DA、5-HT等)的動(dòng)態(tài)變化，而不是通過測定藥物有效成分的變化來進(jìn)行研究。從代謝物組成分和含量的經(jīng)時(shí)變化發(fā)現(xiàn)具有療效的生物標(biāo)記物，認(rèn)為藥物的整體作用所產(chǎn)生的生物化學(xué)物質(zhì)(神經(jīng)遞質(zhì))是其藥效的基礎(chǔ)物質(zhì)，證明多動(dòng)合劑的作用機(jī)制與DA受體有關(guān)。又如在研究抗糖尿病藥物羅格列酮對脂質(zhì)代謝物組的影響實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制是抑制動(dòng)物肝臟-血液的脂交換。

從上述成功的例子中可以看出，用代謝物組學(xué)的方法研究所揭示的生物化學(xué)變化很容易與傳統(tǒng)手段的測定結(jié)果相聯(lián)系，更容易評價(jià)藥效作用和發(fā)現(xiàn)藥物作用的生物化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。

藥物安全性評價(jià)

安全性是決定創(chuàng)新藥物研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素之一。代謝物組學(xué)在新藥安全性研究方面的應(yīng)用具有重要意義。劉昌孝說，其基本原理是，藥物毒性破壞正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能，改變細(xì)胞代謝途徑中的內(nèi)源性代謝物的穩(wěn)態(tài)，從而通過直接或間接效應(yīng)改變流經(jīng)靶組織的血漿成分。因此，體內(nèi)某種生物分子或代謝物的動(dòng)態(tài)變化可以作為毒性損傷的評價(jià)指標(biāo)。

代謝物組學(xué)的核心思想是強(qiáng)調(diào)外源性物質(zhì)對機(jī)體所產(chǎn)生的整體性效應(yīng)，以生物體內(nèi)某一物質(zhì)分子整體為研究對象，研究藥物對機(jī)體所形成的生物化學(xué)物質(zhì)--代謝物組對機(jī)體的系統(tǒng)作用，在藥物安全性評價(jià)中有獨(dú)特的優(yōu)勢，實(shí)驗(yàn)樣品多為外周性的生物樣品(如尿)，可以連續(xù)多次獲取，并在同一動(dòng)物或人體觀察毒性作用發(fā)生、發(fā)展和恢復(fù)過程；樣品處理簡單，適用于高效液相色譜、氣相色譜、質(zhì)譜和核磁共振分析；可根據(jù)代謝物組圖譜的變化，發(fā)現(xiàn)毒性的化學(xué)或生物標(biāo)記物：以代謝物組學(xué)技術(shù)夾評價(jià)體內(nèi)藥物的安全性，能比傳統(tǒng)方法更快、更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)毒性物質(zhì)和毒性規(guī)律。

可以說，代謝物組學(xué)為藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)提供了新思路和新手段，正確認(rèn)識代謝物組學(xué)在藥物研發(fā)中的作用，將會為眾多學(xué)科的發(fā)展拓展新途徑。劉昌孝指出，建立廣泛的代謝物組數(shù)據(jù)庫，從中發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物，并與其分子基礎(chǔ)聯(lián)系，與蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄物組學(xué)知識整合，深刻揭示其功能任重道遠(yuǎn)。