炎性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC),該病可由遺傳、環境、免疫等多種因素引起。近年來,IBD發病率逐漸增加,IBD研究也受到了消化學界的廣泛關注。    IBD是2007年美國消化疾病周(DDW)的一個重要內容,共有IBD相關的大會報告68份(基礎研究19份,臨床研究49份),IBD相關研究的海報319份(基礎研究175份,臨床研究144份),內容包括IBD的遺傳學因素、機體免疫調節、IBD并發腫瘤以及臨床診斷治療等幾個專題。      遺傳學因素    同卵雙生人群中的CD患病一致率為40%~60%,UC為5%~20%。當一級親屬中有IBD患者時,IBD患病風險會增高15倍。    IBD易感基因位點是IBD研究的熱點之一。目前全基因組掃描已發現7簇IBD易感基因位點,分別命名為IBD1~IBD7。最具代表性的基因NOD2/CARD15位于16號染色體IBD1位點。NOD2/CARD15的不同突變均可以顯著增加CD發病,這些突變可改變肽聚糖(胞壁酰二肽酶)的識別能力,并通過降低腸上皮細胞和巨噬細胞清除細胞內細菌的能力,影響內源性免疫功能。    位于6號染色體的IBD3包括MHC位點,5號染色體的IBD5包括器官陽離子轉運體(OCTN)基因簇,這些位點的基因突變都會引起CD發病。10號染色體上DLG5基因突變,可能同時增加CD和UC的發病風險。三磷酸腺苷(ATP)結合元件編碼基因及其相關轉錄因子、過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)、Cox-2 某些位點上的單核苷酸多肽性(SNP)也都與IBD的發病顯著相關。      機體免疫調節    無論是遺傳學改變還是環境因素的影響,能否導致免疫缺陷才是IBD發病的關鍵因素。    IBD患者體內免疫系統調控紊亂,主要是CD4+T細胞功能失調,黏膜固有層的細胞因子激活和分泌增加。與正常的腸道上皮T細胞相比,IBD患者腸道上皮細胞由于凋亡功能缺陷,處于持續激活狀態,其可能機制為蛋白降解激酶的缺乏,以及降解減少導致凋亡抑制分子家族(IAP)成員之一survivin表達增高,進一步調控腸道黏膜T細胞,促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。    CD和UC發病過程中失調的T細胞種類不同。前者為輔助性T細胞(TH1)功能缺陷,后者為TH2與TH1混合性T細胞的反應。此外,自然殺傷(NK)T細胞亦可能是UC組織中白介素(IL)-13表達水平增加的來源,參與了UC的發病。    近來,關于IBD細胞因子的研究集中于IL-12家族的其他成員,即IL-17/23/27通路。Casey教授作了關于IL-17/23/27信號轉導通路調節與功能的專題報告。IL-12B基因編碼的p40亞基為IL-12和IL-23共享,這些炎性因子主要介導機體內源的、TH1/TH17調節的免疫應答。研究結果提示IL-23在IBD炎癥發展的過程中起重要作用,CD患者體內產生大量的IL-23對抗腸道內細菌,而且炎性腸道的微環境還可以使CD患者體內巨噬細胞異常分化,產生IL-23可誘導表型。    美國、加拿大及比利時多家研究機構報告了聯合臨床實驗的Ⅱa期結果。短期使用抗人IL-12/23 p40的單克隆抗體(CNTO1275),對于中重度CD以及英夫利昔單抗(infliximab)無效的CD患者具有良好的治療效果。IL-23還可以激活一類新的T細胞,即TH17或者ThIL-17。IL-17是一種潛在的炎性因子,屬于IL-12家族中的一員,體內表達水平顯著升高。其他IL-12家族成員可能也參與了UC的發病,因為IL-6、IL-27的組成成份EBI3在UC組織中表達水平亦增高。    許多研究顯示,P-選擇素、E-選擇素、ICAM-1/2、LFA1、VLA4和MadCAM1等黏附相關/整合素家族分子在IBD患者體內的表達水平明顯增高,唯有VCAM-1表達降低。針對整合素α-4抗體,通過阻斷α4/β7/MadCAM-1和α4/β1/VCAM-1相互作用治療IBD,在Ⅱ期臨床也取得成功。Neurath教授在IBD的生物治療專題報告中指出,靶向黏附分子可能成為IBD治療的一個新的方向。      IBD并發惡性腫瘤    IBD并發結腸癌的漏診或誤診率極高,此次會議上荷蘭多家醫院聯合調查顯示,在1990年到2006年診斷為IBD的患者中,18%~33%轉化為結腸癌者被漏診或誤診。因此,IBD并發惡性腫瘤的問題得到了學者們的高度重視,成為今年DDW大會關于IBD討論的一個專題。    紐約Mount Sinai醫學院的Fukata等在小鼠模型中發現Toll樣受體4(TLR4)通過Cox-2誘導前列腺素E2(PGE2)產生和表皮生長因子受體(EGFR)激活,促進腸道細胞的惡性轉化。    芝加哥Rush大學醫學中心的Forsyth等通過體內外實驗證明IBD患者體內缺氧可以誘導產生CXCR4/CXCL12,而CXCR4表達增高進一步激活了EGFR和基質金屬蛋白酶(MMP)誘導結腸癌的發生。此外,核轉錄因子(NF)-κB信號轉導通路、非整倍體DNA及p53信號轉導通路等都與IBD惡性化發展相關。    糞檢、結腸鏡檢查等成為早期發現IBD惡性病變的重要檢查手段。紐約Mount Sinai醫學院Mayer教授等通過大量臨床試驗和前瞻性研究,顯示針對活檢部位的美藍色素內鏡檢查比傳統內鏡下活檢更具準確性。      IBD的臨床治療    應用循證醫學的理論指導IBD治療的臨床實踐,成為今年DDW大會IBD臨床診斷治療專題討論的重要內容之一。    賓夕法尼亞大學醫學院的Lichtenstein教授總結了目前UC的治療方法,主要為口服和(或)局部用柳氮磺胺吡啶或5-氨基水楊酸制劑,對于5-氨基水楊酸無效者,急性期可給予皮質激素,對皮質激素依賴者可考慮免疫抑制劑6-巰基嘌呤(6-MP)或硫唑嘌呤(AZA)治療,但要結合6-MP/AZA的療效及副作用酌情使用。重癥UC患者首先考慮全身使用皮質激素,同時也可聯合使用環孢素A和6-MP/AZA或infliximab。    Mayo臨床醫學院Sandborn教授指出,CD治療主要是柳氮磺胺吡啶、皮質激素布地奈德和潑尼松,而對UC患者有效的5-氨基水楊酸和抗生素對于CD患者無效。    近年來,對IBD特異性免疫異常的研究帶來了治療領域新的探索,目前的方向主要是針對促進T細胞凋亡、抑制TH1細胞活化等生物學方法,目的為抑制炎性因子的產生,中和炎性因子,抑制T細胞從血管到腸黏膜固有層的聚集。這些生物治療手段取得了較好的療效,有待于在臨床實踐中發揮更大的功能,同時IBD免疫異常將為IBD的治療提供新的研究思路。/**/