炎性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC),該病可由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素引起。近年來,IBD發(fā)病率逐漸增加,IBD研究也受到了消化學(xué)界的廣泛關(guān)注。    IBD是2007年美國消化疾病周(DDW)的一個重要內(nèi)容,共有IBD相關(guān)的大會報告68份(基礎(chǔ)研究19份,臨床研究49份),IBD相關(guān)研究的海報319份(基礎(chǔ)研究175份,臨床研究144份),內(nèi)容包括IBD的遺傳學(xué)因素、機體免疫調(diào)節(jié)、IBD并發(fā)腫瘤以及臨床診斷治療等幾個專題。      遺傳學(xué)因素    同卵雙生人群中的CD患病一致率為40%~60%,UC為5%~20%。當一級親屬中有IBD患者時,IBD患病風(fēng)險會增高15倍。    IBD易感基因位點是IBD研究的熱點之一。目前全基因組掃描已發(fā)現(xiàn)7簇IBD易感基因位點,分別命名為IBD1~IBD7。最具代表性的基因NOD2/CARD15位于16號染色體IBD1位點。NOD2/CARD15的不同突變均可以顯著增加CD發(fā)病,這些突變可改變肽聚糖(胞壁酰二肽酶)的識別能力,并通過降低腸上皮細胞和巨噬細胞清除細胞內(nèi)細菌的能力,影響內(nèi)源性免疫功能。    位于6號染色體的IBD3包括MHC位點,5號染色體的IBD5包括器官陽離子轉(zhuǎn)運體(OCTN)基因簇,這些位點的基因突變都會引起CD發(fā)病。10號染色體上DLG5基因突變,可能同時增加CD和UC的發(fā)病風(fēng)險。三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合元件編碼基因及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)、Cox-2 某些位點上的單核苷酸多肽性(SNP)也都與IBD的發(fā)病顯著相關(guān)。      機體免疫調(diào)節(jié)    無論是遺傳學(xué)改變還是環(huán)境因素的影響,能否導(dǎo)致免疫缺陷才是IBD發(fā)病的關(guān)鍵因素。    IBD患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)調(diào)控紊亂,主要是CD4+T細胞功能失調(diào),黏膜固有層的細胞因子激活和分泌增加。與正常的腸道上皮T細胞相比,IBD患者腸道上皮細胞由于凋亡功能缺陷,處于持續(xù)激活狀態(tài),其可能機制為蛋白降解激酶的缺乏,以及降解減少導(dǎo)致凋亡抑制分子家族(IAP)成員之一survivin表達增高,進一步調(diào)控腸道黏膜T細胞,促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。    CD和UC發(fā)病過程中失調(diào)的T細胞種類不同。前者為輔助性T細胞(TH1)功能缺陷,后者為TH2與TH1混合性T細胞的反應(yīng)。此外,自然殺傷(NK)T細胞亦可能是UC組織中白介素(IL)-13表達水平增加的來源,參與了UC的發(fā)病。    近來,關(guān)于IBD細胞因子的研究集中于IL-12家族的其他成員,即IL-17/23/27通路。Casey教授作了關(guān)于IL-17/23/27信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)與功能的專題報告。IL-12B基因編碼的p40亞基為IL-12和IL-23共享,這些炎性因子主要介導(dǎo)機體內(nèi)源的、TH1/TH17調(diào)節(jié)的免疫應(yīng)答。研究結(jié)果提示IL-23在IBD炎癥發(fā)展的過程中起重要作用,CD患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的IL-23對抗腸道內(nèi)細菌,而且炎性腸道的微環(huán)境還可以使CD患者體內(nèi)巨噬細胞異常分化,產(chǎn)生IL-23可誘導(dǎo)表型。    美國、加拿大及比利時多家研究機構(gòu)報告了聯(lián)合臨床實驗的Ⅱa期結(jié)果。短期使用抗人IL-12/23 p40的單克隆抗體(CNTO1275),對于中重度CD以及英夫利昔單抗(infliximab)無效的CD患者具有良好的治療效果。IL-23還可以激活一類新的T細胞,即TH17或者ThIL-17。IL-17是一種潛在的炎性因子,屬于IL-12家族中的一員,體內(nèi)表達水平顯著升高。其他IL-12家族成員可能也參與了UC的發(fā)病,因為IL-6、IL-27的組成成份EBI3在UC組織中表達水平亦增高。    許多研究顯示,P-選擇素、E-選擇素、ICAM-1/2、LFA1、VLA4和MadCAM1等黏附相關(guān)/整合素家族分子在IBD患者體內(nèi)的表達水平明顯增高,唯有VCAM-1表達降低。針對整合素α-4抗體,通過阻斷α4/β7/MadCAM-1和α4/β1/VCAM-1相互作用治療IBD,在Ⅱ期臨床也取得成功。Neurath教授在IBD的生物治療專題報告中指出,靶向黏附分子可能成為IBD治療的一個新的方向。      IBD并發(fā)惡性腫瘤    IBD并發(fā)結(jié)腸癌的漏診或誤診率極高,此次會議上荷蘭多家醫(yī)院聯(lián)合調(diào)查顯示,在1990年到2006年診斷為IBD的患者中,18%~33%轉(zhuǎn)化為結(jié)腸癌者被漏診或誤診。因此,IBD并發(fā)惡性腫瘤的問題得到了學(xué)者們的高度重視,成為今年DDW大會關(guān)于IBD討論的一個專題。    紐約Mount Sinai醫(yī)學(xué)院的Fukata等在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Toll樣受體4(TLR4)通過Cox-2誘導(dǎo)前列腺素E2(PGE2)產(chǎn)生和表皮生長因子受體(EGFR)激活,促進腸道細胞的惡性轉(zhuǎn)化。    芝加哥Rush大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Forsyth等通過體內(nèi)外實驗證明IBD患者體內(nèi)缺氧可以誘導(dǎo)產(chǎn)生CXCR4/CXCL12,而CXCR4表達增高進一步激活了EGFR和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)誘導(dǎo)結(jié)腸癌的發(fā)生。此外,核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、非整倍體DNA及p53信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等都與IBD惡性化發(fā)展相關(guān)。    糞檢、結(jié)腸鏡檢查等成為早期發(fā)現(xiàn)IBD惡性病變的重要檢查手段。紐約Mount Sinai醫(yī)學(xué)院Mayer教授等通過大量臨床試驗和前瞻性研究,顯示針對活檢部位的美藍色素內(nèi)鏡檢查比傳統(tǒng)內(nèi)鏡下活檢更具準確性。      IBD的臨床治療    應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的理論指導(dǎo)IBD治療的臨床實踐,成為今年DDW大會IBD臨床診斷治療專題討論的重要內(nèi)容之一。    賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Lichtenstein教授總結(jié)了目前UC的治療方法,主要為口服和(或)局部用柳氮磺胺吡啶或5-氨基水楊酸制劑,對于5-氨基水楊酸無效者,急性期可給予皮質(zhì)激素,對皮質(zhì)激素依賴者可考慮免疫抑制劑6-巰基嘌呤(6-MP)或硫唑嘌呤(AZA)治療,但要結(jié)合6-MP/AZA的療效及副作用酌情使用。重癥UC患者首先考慮全身使用皮質(zhì)激素,同時也可聯(lián)合使用環(huán)孢素A和6-MP/AZA或infliximab。    Mayo臨床醫(yī)學(xué)院Sandborn教授指出,CD治療主要是柳氮磺胺吡啶、皮質(zhì)激素布地奈德和潑尼松,而對UC患者有效的5-氨基水楊酸和抗生素對于CD患者無效。    近年來,對IBD特異性免疫異常的研究帶來了治療領(lǐng)域新的探索,目前的方向主要是針對促進T細胞凋亡、抑制TH1細胞活化等生物學(xué)方法,目的為抑制炎性因子的產(chǎn)生,中和炎性因子,抑制T細胞從血管到腸黏膜固有層的聚集。這些生物治療手段取得了較好的療效,有待于在臨床實踐中發(fā)揮更大的功能,同時IBD免疫異常將為IBD的治療提供新的研究思路。/**/