高血壓患者胰島素抵抗治療新策略    高血壓患者通常合并胰島素抵抗、血脂異常,被稱為代謝綜合征。在中國,35~64歲人群中,代謝綜合征患病率為10%~20%,60~95歲人群中高達20%~40%。代謝綜合征可使心血管患病率和死亡率增加2~4倍,糖尿病發生危險增加5~9倍。而以往的降壓藥如噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑可能對糖脂代謝有不利影響。    近來多項臨床試驗顯示,抑制RAS系統的降壓藥可減少2型糖尿病新發病,但這些研究只有少數是安慰劑對照的,在絕大多數病例中,該類藥對糖尿病的絕對治療效果有限。而越來越多證據表明,血管緊張素受體阻滯劑替米沙坦(美卡素)除了可以阻滯血管緊張素Ⅱ1型受體,還可以激活治療代謝綜合征和糖尿病的重要靶點――過氧化物體增殖劑活化受體(PPAR)-γ。美卡素是唯一一個在濃度≤5 μmol/L(接近常規口服劑量后最高血漿濃度)時顯著激活PPARγ的ARB。相形之下,其他ARB不能激活PPARγ。另外,與PPARγ完全激活劑不同,美卡素不會導致完全激動劑所致的液體潴留、水腫、體重增加等副作用,不會增加心衰等心血管危險。    幾項臨床研究表明,美卡素治療高血壓、代謝綜合征及糖尿病代謝綜合征患者,可顯著降低空腹血糖、胰島素抵抗指數及糖化血紅蛋白,優于厄貝沙坦、氯沙坦;此外,原來服用纈沙坦或坎地沙坦的高血壓合并2型糖尿病患者,改服美卡素后,血漿胰島素和血清甘油三酯濃度顯著降低,血清脂聯素濃度顯著升高,高敏C反應蛋白濃度降低,后兩者與預防糖尿病和動脈粥樣硬化有關。2007年的一項研究表明,美卡素能減少代謝綜合征患者內臟脂肪聚集,后者是動脈粥樣硬化的危險因素之一。      ARB在慢性腎臟病中的應用    終末期腎病(ESRD)正成為一種日益嚴重的醫療問題和社會負擔。糖尿病和高血壓是ESRD的主要原因。國內外多項指南推薦,有腎臟疾病的患者,無論是否合并糖尿病,降壓藥物應首選ACEI或ARB。除血壓控制達標外,還需降低蛋白尿,治療后蛋白尿的下降程度與ESRD危險高度相關。ARB通過改善腎小球內高壓、高灌注及高濾過,改善腎小球濾過膜選擇通透性,從而減少蛋白尿。    需要注意的是,ACEI/ARB用于高血壓治療或保護腎臟治療時的用法應有所不同。因為體內腎素-血管緊張素系統(RAS)有循環RAS與器官局部RAS之分。van Kats等報告,腎組織AngⅡ濃度是循環AngⅡ濃度的60~100倍,其中85%為器官局部產生,僅15%來源于循環(由AT1受體介導攝取)。所以,治療高血壓應采用常規劑量與其他降壓藥物聯合應用,而保護腎臟治療需“大量”(有報道ARB類藥用達每天8~12片)、“長期”(有報道持續用藥達6年以上)、“聯合用藥”(大量ACEI常難耐受,需并用ARB)。不過,服用ACEI/ARB均需遵守“從小量開始,能耐受再逐漸加量”原則,老年人、腎功能不全病人尤應小心,服藥過程中需避免發生血容量(包括腎臟有效血容量)不足(否則會導致血清肌酐異常增高)。      從PROTECTION到ONTARGET   PROTECTION試驗項目    PROTECTION項目(替米沙坦終末器官保護研究)主要包括10項臨床研究,共涉及6500多例患者及32個國家。其中5項研究(PRISMA Ⅰ&Ⅱ、ATHOS、SMOOTH、ARBs-FDC)均以活性藥物作對照,評估了替米沙坦(美卡素)的降壓療效,尤其是24小時強效降壓、對血壓晨峰的保護作用。    這些研究“頭對頭”比較了美卡素和其他常用的抗高血壓藥物包括CCB、ACEI及ARB。其中最新發表的SMOOTH研究顯示,在伴高血壓的肥胖或超重2型糖尿病患者中,與纈沙坦160 mg+ 氫氯噻嗪(HCTZ) 12.5 mg相比,美卡素80 mg+HCTZ 12.5 mg組24小時中各時段無論SBP或DBP的下降幅度均更大,兩組有顯著差異。另一項ATHOS研究中,對于老年單純收縮性高血壓患者,在清晨、日間及24小時SBP方面,美卡素40~80 mg+HCTZ 12.5 mg組的降幅顯著大于氨氯地平5~10 mg+HCTZ 12.5組。    PROTECTION項目中的另外5項研究(TRENDY、DETAIL、INVOVATION、VIVALDI和AMADEO)觀察了美卡素的腎臟保護作用。為由腎臟內皮功能不全進展為終末期腎病的各個階段,均提供了美卡素確切的腎臟保護證據。其中,DEATIL研究顯示,在2型糖尿病腎病早期的高血壓患者中,美卡素和依那普利一樣均能延緩高血壓糖尿病腎病患者腎小球濾過率(GFR)的下降。另兩項2007年中剛剛公布結果的AMADEO和VIVALDI研究顯示在2型糖尿病伴明顯腎病的高血壓患者中,美卡素80 mg 減少蛋白尿的作用顯著優于氯沙坦100 mg(29%對20%),抗氧化應激能力優于纈沙坦160 mg。這也是不同ARB腎臟保護作用的第一次“頭對頭”比較,為揭示不同藥理學特性的ARB藥物在延緩慢性腎臟病進展中可能表現出的差異提供了第一手的數據,為臨床腎病治療提供了新的思路。      ONTARGET試驗項目    ONTARGET試驗項目是目前規模最大的有關ARB的研究,也是全球最大的有關心血管保護的臨床研究。在歐、美、亞太三個地區進行,由ONTARGET(n=25620)和TRANSCEND(n=5926)兩項平行研究組成, 整個研究全球逾15萬病人治療年,其中中國占近10%。目的是比較美卡素與雷米普利在預防心血管疾病及死亡的效果,明確兩藥聯用與單藥治療相比是否可獲得額外的益處,這是首次進行的采用雙藥雙重抑制RAS系統的研究。該試驗項目主要復合心血管終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、因充血性心力衰竭而住院。    ONTARGET的7項子研究還進一步評價了美卡素、雷米普利及其聯合治療對臟器功能和形態學的影響。不能耐受ACEI的患者被分配到平行TRANSCEND研究中,比較美卡素與安慰劑在標準治療基礎上預防心血管疾病及死亡的療效。    ONTARGET研究結果計劃2008年3月ACC年會上公布,TRANSCEND研究2008年8月ESC年會上公布。專家們預期,ONTARGET研究將對心血管高危患者的生活產生積極的影響。/**/