第八屆國際系統性紅斑狼瘡(The 8th International Congress on SLE)大會于2007年5月23日至27日在我國上海舉行,來自全球的1000多位風濕科醫師就SLE的相關熱點問題進行了交流。我們特邀請大會主席陳順樂教授為特約主任編委,對大會內容進行報道。       本次大會就系統性紅斑狼瘡(SLE)的病因學、發病機制、診斷、治療及預后各個環節的新進展作了全面而深入的探討。下文對部分大會報告的熱點研究進展進行總結。      調節性T細胞研究    調節性T細胞(Treg)是近年來免疫系統研究中的一大熱點,在本次大會上,研究Treg在狼瘡發病機制中作用的專家們向我們展現了其最新研究成果。    體外轉化生長因子β(TGF-β)誘導的抗原特異性適應性Treg,或CD4+T細胞在IL-2、TGF-β協同誘導下轉化為多克隆Treg(iTreg)過繼轉移均能有效地阻斷鼠模型中狼瘡樣綜合征的發生,同時iTreg可延長組織相容性抗原型別不匹配的心臟移植物在慢性移植物抗宿主病狼瘡樣小鼠模型中的存活時間。    如不同的細胞因子(單一的或組合的)可刺激B細胞分泌型別不同的抗體一樣,決定CD4+T細胞在外周向Th1、Th2、Th17或iTreg的分化的主要因素也是細胞因子的刺激,從IL-23基因敲除的小鼠可避免發生實驗性變態反應性脊髓炎(EAE)及膠原誘導的關節炎(CIA),以及IL-12基因敲除的小鼠反而發生上述兩類自身免疫病這2個重要的實驗現象出發,研究者發現了一類表達CD17的效應性T細胞,并將其命名為Th17,這類細胞代表了一類不同于傳統的Th1和Th2細胞的前炎癥性T輔助細胞譜系,前炎癥性細胞因子IL-1、IL-6及TGF-β均可促進輔助性T細胞及自然調節性T細胞(nTreg)向Th17的分化。    已有越來越多的證據顯示,Th17在類風濕關節炎、系統性硬化等自身免疫病中發揮介導自身反應性炎癥的作用,而IL-2及TGF-β則協同誘導CD4+T細胞向iTreg的分化,在外周IL-6刺激下FoxP3表達水平的維持也由iTreg而非nTreg來完成,可見免疫系統可精細調控免疫反應程度。    對于Treg發揮免疫抑制效應的途徑也有初步的探討,在狼瘡鼠模型中發現凝集素可上調Treg的活性,Treg可直接作用于產生自身抗體的B細胞上的TGF受體而降低自身抗體的水平,而不需要通過CD4陽性效應性T細胞的介導。    伴隨著分類的細化及各類Treg分化機制的闡明,Treg對于自身免疫性T細胞和B細胞功能的抑制作用提示Treg數目減少、功能缺陷、FOXP3表達水平降低或Treg的抑制因素在SLE等自身免疫病發病機制中的可能作用。    目前發現在EAE鼠模型中,Treg在局部腦組織B細胞缺乏時不能有效發揮免疫抑制效應,局部的B細胞通過共刺激分子B7調節Treg的功能。對于Treg的深入研究也使靶向Treg的干預治療對SLE的治療意義初見端倪。      狼瘡干預靶點研究    從基因、分子、細胞等各個層面研究SLE發病機制的過程也促進了狼瘡干預靶點的研究。應用各種策略從基因組水平研究狼瘡易感基因獲得了豐碩的成果,目前已發現8類狼瘡易感基因,由此也產生一些具有應用前景的干預靶點,如PDCD-1、IRF5。    表觀遺傳學研究發現,在體外免疫細胞基因修飾異常可引起基因產物過度表達,如調節通路的甲基化異常引起淋巴細胞功能相關抗原1(LFA-1)的過度表達、T細胞穿孔素基因脫甲基可導致巨噬細胞被攻擊、B細胞共刺激分子基因脫甲基引起抗體的過度表達。    應用腺病毒載體于NZB/W及BALB/C鼠模型中獲得了較長期I型干擾素表達,而這種表達僅在狼瘡易感鼠模型NZB/W鼠中維持了B細胞的增殖,以及大量致病性短壽的抗體分泌細胞的出現。    四甲基對苯二胺(TMPD)腹膜注射誘導的實驗性狼瘡鼠出現了較多狼瘡特異性的表現,如狼瘡特異性抗體(抗Smith抗體、抗DNA抗體、抗RNP抗體等)、腎炎以及關節炎的出現。在該模型中,還發現了類似于淋巴結的異位淋巴組織,這些組織不僅表現出淋巴結生發中心的典型特征,也是外周血及這些組織過度表達的I型干擾素誘導基因和狼瘡特異性抗體和自身免疫性靶器官損害的來源。    研究者進一步研究發現,TMPD處理僅能誘導出I型干擾素受體基因純合缺陷小鼠的輕度自身免疫現象,如低水平的抗核抗體,而未能誘導狼瘡特異性自身抗體、腎炎、異位淋巴組織的出現等表現,這從而證明異位淋巴組織的形成及其介導的狼瘡樣自身免疫依賴于I型干擾素。       對于樹突狀細胞分型及各型別在血細胞生成過程中的分化發育機制的深入研究,使的SLE患者體內高水平I型干擾素細胞水平來源的研究獲得初步結果,而高水平的I型干擾素與SLE患者體內低水平漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)和循環中單核細胞樣細胞之間的關系仍有待進一步研究明確。    樹突狀細胞在中樞和外周的分化和發育過程,及其在免疫調節等方面的功能的研究也有助于為揭開I型干擾素在狼瘡發生機制中作用的謎底提供有用的線索,并將成為以I型干擾素為靶向的干預治療措施的理論基礎,反過來該研究過程也使樹突狀細胞在免疫耐受中發揮作用的機制,如誘導Treg、免疫復合物刺激下誘導表達抑制性受體FcγRαB等得以闡明。    同樣,闡明Toll樣受體(TLRs)在狼瘡發生機制中的意義及干預效果也需要多層面的、長期的探索過程,TLRs是天然免疫系統中具有最廣泛的識別能力的受體,能夠識別一系列病原體所特有的成分,如TLR4可識別革蘭陰性菌的脂多糖,進一步啟動天然免疫和適應性免疫應答而迅速、有效的控制感染。    TLR7、TLR9因其結合核酸及活化B細胞和產生I型干擾素的pDC的能力而在狼瘡發病機制的研究中受到關注,SLE患者體內凋亡細胞吞噬障礙,導致自身DNA、RNA釋放并被TLR7、TLR9所識別,進一步活化這些自身抗原特異性B細胞產生自身抗體。TLR7、TLR9誘導B細胞產生自身抗體的能力也在不同動物模型中得到了驗證,研究者們在病毒中尋找或人工合成的核苷酸序列,能發揮抑制兩種受體活化的效應,稱之為免疫調節DNA序列(IRS),如寡核苷酸序列IRS954就同時具有抑制TLR7、TLR9信號的功能,并在狼瘡鼠模型NZB/NZW F1中獲得降低自身抗體滴度及減少靶器官損害如蛋白尿的效應。      SLE自身抗體研究    SLE患者體內目前為止報告的155種自身抗體也得到了分類和總結,根據針對抗原不同分為針對核抗原、胞漿抗原、胞膜抗原、磷脂相關抗原、血細胞抗原、內皮細胞抗原、神經系統抗原、胞漿蛋白抗原、基質蛋白抗原、混雜抗原十種類別。    對于狼瘡早期自身免疫的研究及抗Smith抗體、抗Ro抗體與抗EBNA-1抗體的交叉反應性也使我們對狼瘡自身免疫的來源有了初步的認識。    B細胞在SLE中的意義不僅在于自身抗體的產生,B細胞早期發育中關卡點的異常、自身反應性B細胞生發中心清除障礙導致的B細胞耐受的異常、狼瘡患者外周血中B細胞活化因子(BAFF)過度表達刺激B細胞自身抗體的大量產生、自然存在或人工合成的多種B細胞調節物對自身抗體產生的影響,這些都證實了體液免疫異常在SLE中的關鍵作用。    有研究發現,活動性狼瘡患者體內B細胞亞群CD19lowCD27high漿細胞是患者自身抗體產生的主要細胞。通過單細胞PCR技術擴增患者外周血CD19lowCD27high漿細胞和CD19+CD27-初始B細胞的免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因發現,SLE患者過度的基因二次重組現象及重鏈可變區的替代突變產物是狼瘡患者自身抗體產生的原因。    針對GWB小體的自身抗體抗GW1、抗Ago2抗體的深入研究揭示GWB小體在體內的重要功能。GWB小體既參與了細胞mRNA干擾通路,與小干擾RNA(siRNA)介導的RNA沉默密切相關,同時也可能作為微小RNA(miRNA)介導的固有免疫系統活化的分子標志。    狼瘡患者體液免疫多方面的異常也解釋了近年來B細胞靶向治療的多種生物制劑的涌現,如針對BAFF的belimumab、CD19單克隆抗體、CD20單克隆抗體rituximab、抗CD22抗體epratuzumab、合成的降低dsDNA抗體水平的耐受原betimus等。這些生物制劑在狼瘡患者中的臨床效果也在早期臨床試驗得到了驗證。/**/