近年來發(fā)表的大型臨床試驗如ASCOT和LIFE研究以及瑞典學者Lindholm等2005年發(fā)表的薈萃分析,對β腎上腺素能受體阻滯劑(β阻滯劑)在降血壓治療中的療效以及長期使用對糖、脂代謝的影響提出了質(zhì)疑。2006年6月英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所(NICE)和英國高血壓學會(BHS)共同發(fā)布了《成人高血壓治療指南》的更新版(以下簡稱英國指南),提出了“β阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物”,并將β阻滯劑作為第四線的降壓藥物,由此在學術(shù)界引起了不同的反響。鑒于β阻滯劑目前在高血壓臨床治療中應用非常廣泛,而且在冠心病、心力衰竭的治療中占有非常重要的地位,國內(nèi)眾多專家對英國指南有關β阻滯劑的修訂給予了高度關注,并通過廣泛討論達成以下共識。     

    一、 從高血壓的發(fā)病機制看β阻滯劑應用的合理性    交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導致原發(fā)性高血壓患者血壓升高的重要機制之一,表現(xiàn)為中樞交感活性輸出增加、心臟及腎臟的去甲腎上腺素釋放增加、肌肉交感神經(jīng)張力增加、神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取減少。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有如下作用:①首先通過增加腎血管阻力,促進腎素釋放,后者進一步激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS);②促進抗利尿激素分泌導致水鈉潴留;③使血管壁的張力和對鈉的通透性增加,并使血管對收縮血管物質(zhì)的敏感性增加,從而增高外周血管阻力;④產(chǎn)生對心臟的正性變時、變力作用從而導致心輸出量增加。    β阻滯劑不僅可以對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用,同時還通過降低交感神經(jīng)張力而預防兒茶酚胺的心臟毒性作用、通過抑制過度的神經(jīng)激素和RAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護作用,包括改善心肌重構(gòu)、減少心律失常、提高心室顫動閾值,預防猝死等。因此,β阻滯劑用于高血壓的治療有著堅實的理論基礎。     

    二、關于β阻滯劑用于高血壓治療的質(zhì)疑    1. 2006年英國成人高血壓治療指南關于β阻滯劑的論述    2006年英國指南明確提出β阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物。該指南推薦:在高血壓患者的初始藥物治療中,對于55歲以上患者,首選鈣通道阻滯劑(CCB)或噻嗪類利尿劑治療,而對于55歲以下患者,首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI);如果單藥治療不滿意,第二步應采用CCB+ACEI或利尿劑+ACEI治療;第三步將ACEI、CCB和利尿劑三種藥物聯(lián)合使用;如果三藥聯(lián)合治療仍然不能控制,考慮采用第四步治療,具體措施包括增加利尿劑劑量、換用其他利尿劑、β阻滯劑或α阻滯劑。同時,英國指南工作組進行了健康經(jīng)濟模型分析,五類藥物的價-效分析在臨床結(jié)果方面雖未顯示出統(tǒng)計學差異,但β阻滯劑對卒中事件的影響與其他降壓藥物相比處于明顯劣勢。由此,不推薦β阻滯劑作為高血壓的初始治療藥物。然而,英國指南也同時指出,對于年輕高血壓、存在ACEI/ARB應用的禁忌證、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯升高或妊娠患者,應考慮使用β阻滯劑。指南還指出,由于既往β阻滯劑的絕大部分研究數(shù)據(jù)均來源于阿替洛爾,而其他β阻滯劑治療高血壓的研究資料很少,所以將從阿替洛爾得到的結(jié)論推廣至所有的β阻滯劑,還存在著不確定性,因此,需要設計良好的應用其他β阻滯劑治療高血壓的臨床研究來更新目前的指南。    2. β阻滯劑與糖、脂代謝    β阻滯劑影響糖、脂代謝的確切機制并未被完全闡明。既往研究顯示,β阻滯劑通過阻斷β2受體抑制胰島素分泌、促進胰高血糖素的釋放、促進糖原分解并減少肌肉組織對葡萄糖的攝取,從而干擾糖、脂代謝的過程,升高血糖、膽固醇和甘油三酯。但很多研究顯示,β阻滯劑長期治療對基線和刺激后的血漿胰島素的水平并無顯著影響。從理論上講,β阻滯劑對β1受體的選擇性越高,其對糖、脂代謝的影響越小,但隨著用藥劑量的增大,選擇性β阻滯劑仍然存在劑量依賴性的β2受體阻斷作用。     

    三、β阻滯劑臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)    英國指南對β阻滯劑治療高血壓的推薦主要基于Lindholm等2005年發(fā)表在Lancet雜志上的薈萃分析。該文收集了β阻滯劑治療高血壓的20項臨床研究。結(jié)果顯示,與其他降血壓藥物相比,β阻滯劑治療使卒中的相對危險性增加16%,使2型糖尿病的發(fā)病也顯著增加。分析此薈萃結(jié)果,有以下幾點應予以注意:①所入選的20項研究中17項為阿替洛爾的臨床研究,僅3項為非阿替洛爾的臨床研究,部分研究(如MRC及MRC-O)為單盲研究。②不合理地剔除了MAPHY研究,這是一項包括了3234例患者、關于美托洛爾與利尿劑比較預防高血壓患者動脈粥樣硬化的研究,與利尿劑相比,美托洛爾治療顯著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的發(fā)生率。③對薈萃分析中17項阿替洛爾臨床研究的分析顯示,與其他降壓藥物相比,阿替洛爾使卒中的相對危險性顯著增加達26%,所有原因死亡增加8%;由于非阿替洛爾的β阻滯劑的臨床試驗太少,包括卒中在內(nèi)的心血管終點的發(fā)生率與其他降血壓藥物相比,并沒有顯著差別。實際上,Carlberg等2004年對阿替洛爾與安慰劑或其他降血壓藥物比較的薈萃分析已經(jīng)顯示,阿替洛爾在降血壓的同時,并不能減少心血管事件的發(fā)生率和病死率,并指出阿替洛爾不應再作為抗高血壓研究的活性參照藥物。因此,從阿替洛爾臨床研究得到的結(jié)論,不能類推至其他的β阻滯劑。④薈萃分析中入選的ASCOT-BPLA研究是β阻滯劑+利尿劑與ACEI+CCB兩種治療方案之間的比較。該研究結(jié)束時僅有14.3%和8.8%的患者分別接受氨氯地平或阿替洛爾單藥治療,因此該研究并非是β阻滯劑與其他降壓藥之間的直接比較。    β阻滯劑用于治療高血壓    β阻滯劑治療高血壓能改善患者的長期臨床轉(zhuǎn)歸,包括降低病死率、腦卒中和心力衰竭患病率。許多大規(guī)模臨床治療試驗,如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究,已經(jīng)提供了充分的證據(jù)。國際高血壓學會組織的第一輪與第二輪的前瞻性BPLTTC薈萃分析均顯示,β阻滯劑在降低血壓和降低心血管危險方面與CCB或ACEI無顯著差別。在MAPHY研究中,對3234例輕中度高血壓患者平均4.2年的隨訪顯示,美托洛爾與利尿劑具有相同的降壓療效,但美托洛爾組總死亡率、心原性死亡和心原性猝死發(fā)生率顯著低于利尿劑組(P均<0.05)?；讦伦铚┒嗄陙碇委煾哐獕旱拇罅垦C醫(yī)學證據(jù),國內(nèi)、外的高血壓治療指南均將β阻滯劑推薦作為治療高血壓的有效藥物。    心肌梗死后β阻滯劑的應用    β阻滯劑治療急性心肌梗死(AMI)的臨床療效更是被大量的臨床研究所證實。來自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的資料提示,β阻滯劑用于再灌注治療之前可以顯著降低病死率。      因此,各個國家或地區(qū)的指南均將β阻滯劑作為挽救AMI患者生命的一線用藥。2004年ACC/AHA指南中指出,在心肌梗死早期,如果沒有禁忌證,無論患者是否接受溶栓治療或直接PCI,均應立即給予口服β阻滯劑(I,A);對于ST段抬高的AMI患者,特別是出現(xiàn)心動過速或高血壓時,如無禁忌證,可以迅速給予靜脈β阻滯劑(II,B)。2004年ESC專家共識也給予了同樣的推薦,并指出β阻滯劑可以縮小梗死面積,減少威脅生命的心律失常,緩解心絞痛,降低病死率(包括心原性猝死)。    β阻滯劑在心肌梗死二級預防中的作用也得到公認。1998年美國心血管協(xié)作計劃對包括201752例心肌梗死后患者進行長達2年的隨訪發(fā)現(xiàn),應用β阻滯劑長期治療可降低各組患者的病死率。對包括3.5萬例心肌梗死后生存者的一系列大型、長期研究進行分析發(fā)現(xiàn),在心肌梗死后患者中,β阻滯劑通過降低心原性死亡、心原性猝死和再發(fā)心肌梗死,可使患者的生存率提高20%~25%。對82項隨機臨床研究(其中31項經(jīng)過長期隨訪)的薈萃分析發(fā)現(xiàn),長期使用β阻滯劑可以顯著降低病死率和心血管事件發(fā)生率,即使是在同時使用阿司匹林、溶栓藥物及ACEI的情況下,獲益依然存在。深入分析這些研究可以發(fā)現(xiàn),陽性結(jié)果僅出現(xiàn)于普萘洛爾、美托洛爾等脂溶性β阻滯劑治療時,而水溶性β阻滯劑如阿替洛爾則未見此作用。    β阻滯劑治療心力衰竭    β阻滯劑通過抑制過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng),減慢心率,抑制兒茶酚胺的心臟毒性,在數(shù)項收縮性心力衰竭的臨床試驗中(包括CIBISII、COPERNICUS和MERIT-HF),均顯示β阻滯劑的治療可使患者的病死率降低35%。在心肌梗死后合并輕中度左心室收縮功能受損的患者中,β阻滯劑治療同樣能夠顯著改善患者的長期預后。在心力衰竭治療中,β阻滯劑與ACEI聯(lián)合應用已被證明能降低心力衰竭的患病率和病死率,是慢性心力衰竭藥物治療方案中的重要組成部分。    國內(nèi)外的心力衰竭指南一致推薦,對于無禁忌證的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA Ⅱ-Ⅳ級、穩(wěn)定的慢性收縮性心力衰竭患者均應使用β阻滯劑治療(I,A)。對AMI后左心室收縮功能受損、有或無癥狀的心力衰竭患者均應長期使用β阻滯劑,以降低病死率(I,A)。    預防心原性猝死    動物實驗提示β阻滯劑預防心室顫動的作用取決于進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的β阻滯劑的量,故脂溶性β阻滯劑(如比索洛爾、美托洛爾和普萘洛爾)預防猝死的作用可能優(yōu)于水溶性β阻滯劑(阿替洛爾)。而脂溶性的β阻滯劑則已經(jīng)在高血壓、AMI和心肌梗死后二級預防、慢性心力衰竭等大規(guī)模臨床研究中被證明能顯著降低患病率和病死率。并且β阻滯劑是唯一被證明能夠降低猝死的藥物,其作用是現(xiàn)有其他藥物所不能替代的。    在心肌梗死和心力衰竭治療中,β阻滯劑對病死率的降低主要來源于對猝死發(fā)生率的降低。Framingham長達26年的前瞻性研究表明,心原性猝死中90%與心律失常相關,而心律失常性猝死中,80%與室性快速性心律失常相關。β阻滯劑抗心室顫動、降低猝死的機制包括:①使心室顫動閾值升高60%~80%;②阻斷中樞交感神經(jīng),使外周交感神經(jīng)興奮性減弱,迷走神經(jīng)興奮性增強;③降低心率,穩(wěn)定心電活動。