在經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展的今天,社會也迅速步入老齡化,生活質(zhì)量成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。然而,統(tǒng)計資料顯示,卒中患者合并認(rèn)知功能損害比率可高達(dá)64%,合并癡呆比例可高達(dá)1/3,全球平均每3人就將有1人發(fā)生卒中或者癡呆1。   

     近年來,人們認(rèn)識到腦血管病是認(rèn)知功能損害和癡呆的重要病因之一,因此提出了“血管性認(rèn)知功能損害(vascular cognitive impairment,VCI)”這一概念,指出血管因素和(或)血管相關(guān)因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害大多表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行力和(或)記憶力障礙,同時可合并一些非認(rèn)知功能損害的特點(diǎn)(如抑郁等)。VCI可以單獨(dú)存在,也可以和阿爾茨海默病(AD)并存。    醫(yī)學(xué)的發(fā)展使人們認(rèn)識到,癡呆是一些疾病發(fā)展的終末狀態(tài),是從輕度認(rèn)知功能障礙(特別是輕度血管性認(rèn)知障礙)開始,經(jīng)歷幾年、十幾年甚至幾十年后形成的分子生物學(xué)病理改變,從功能改變到結(jié)構(gòu)變化,最終導(dǎo)致癡呆。對于癡呆,我們無能為力,但是,對于VCI我們是可以防治的。   

     VCI概念的推出使人們有可能對血管性癡呆患者進(jìn)行更早期干預(yù),遺憾的是,目前還沒有全球統(tǒng)一公認(rèn)的早期診斷標(biāo)準(zhǔn),這有賴于人們對VCI病因、病理生理等的進(jìn)一步認(rèn)識。而在臨床上可以明確的一點(diǎn)是,卒中患者是VCI的高危人群,“防治認(rèn)知功能損害從卒中開始”是臨床簡便易行的原則,對于我們這樣一個卒中大國尤其具有特殊的意義。在治療方面,尼莫地平、美金剛胺和膽堿酯酶抑制劑三類藥物是目前具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的有效藥物。近年來,臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,尼莫地平不僅能夠延緩VCI患者認(rèn)知功能的下降,而且對血管性抑郁具有治療作用,使其成為VCI和卒中患者的常規(guī)治療藥物。本文從臨床試驗(yàn)和指南的角度對尼莫地平在VCI和卒中患者中的療效和安全性進(jìn)行概述。     

    尼莫地平有效防治血管性認(rèn)知功能損害的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    Cochrane中心2004年發(fā)表了關(guān)于對14項尼莫地平治療認(rèn)知功能損害隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果2。尼莫地平的治療方案為90 mg/d 治療12周或180 mg/d治療24周。對2492例受試者的分析結(jié)果顯示:尼莫地平組老年臨床評定量表(SCAG 量表)評分顯著改善(P<0.00001),其中臨床綜合印象評分(P<0.00001)和認(rèn)知功能評分(P<0.00001)改善最顯著。安全性終點(diǎn)分析顯示,尼莫地平安全性良好,其腦血管不良事件發(fā)生率低于安慰劑組。該薈萃分析的結(jié)論為:尼莫地平治療可使血管性認(rèn)知功能損害患者和(或)AD患者受益,且安全性良好。    2005年,Pantoni等在Stroke雜志上發(fā)表了“尼莫地平對皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能損害的療效和安全性的隨機(jī)臨床對照研究”結(jié)果,進(jìn)一步驗(yàn)證了尼莫地平對VCI的療效和安全性3。該試驗(yàn)共納入249例皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能損害患者,他們被分配到尼莫地平組(90 mg/d)和安慰劑組,共接受觀察52周。結(jié)果顯示,無論是意向性治療(ITT)人群還是符合研究方案(PP)人群,尼莫地平組患者詞匯量的改善明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.01),簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分降低至少3分的患者比例(28.1%)顯著低于安慰劑組(50.5%)(圖1)。尼莫地平組總體惡化評分(Global Deterioration Score)為嚴(yán)重的患者比例(18.2%)顯著低于安慰劑組(33.9%)。此外,安慰劑組中須治療的行為異常的發(fā)生顯著高于尼莫地平組(22對5,相對危險是3.88,95%可信區(qū)間是1.49~10.12)。除上述療效終點(diǎn)外,對于安全性終點(diǎn)的分析顯示,安慰劑組心血管事件顯著高于尼莫地平組(30對13,相對危險是2.26,95%可信區(qū)間是1.11~4.6),腦血管事件也顯著高于尼莫地平組(28對10,相對危險是2.48,95%可信區(qū)間是1.23~4.89)。這提示對于VCI患者,尼莫地平不僅具有良好的安全性,而且可能帶來心腦血管事件減少的益處。該文作者最后總結(jié):①尼莫地平有效治療皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能損害;②尼莫地平可能對卒中患者心腦血管事件具有預(yù)防作用;③ 尼莫地平防治VCI的劑量為90 mg/d,長期服用(52周)可持續(xù)獲益。   

    國內(nèi)王魯寧等的研究納入31例認(rèn)知功能損害患者,他們被隨機(jī)分配到尼莫地平組(30 mg,tid)和安慰劑組。觀察3個月的結(jié)果顯示4:在單項認(rèn)知功能測驗(yàn)中,與安慰劑相比,尼莫地平組患者用藥后詞語即刻回憶成績和符號數(shù)字轉(zhuǎn)換成績顯著提高(P<0. 05),簡易智力狀態(tài)檢查的成績也顯著提高(P<0. 05)。這說明,尼莫地平(90 mg/d)可顯著改善認(rèn)知功能損害患者的注意力和記憶力。     

    尼莫地平有效防治卒中后抑郁的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    抑郁是卒中患者常見的并發(fā)癥之一,約50%卒中患者存在抑郁癥狀,同時其也是VCI患者最常見的伴隨疾病之一。卒中后抑郁(血管性抑郁)比一般抑郁癥治療困難,對抗抑郁藥反應(yīng)欠佳,且易復(fù)發(fā),預(yù)后較差,伴發(fā)抑郁者死亡率增加3.5倍。因此,對于大部分VCI患者,血管性抑郁也是需治療的疾病之一。    從上世紀(jì)80年代起,陸續(xù)有臨床試驗(yàn)顯示尼莫地平對血管性抑郁具有治療作用。2005年,Taragano等在《國際老年精神病學(xué)雜志》上發(fā)表了相關(guān)領(lǐng)域的最新隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果5。該研究共納入101例血管性抑郁患者,隨機(jī)分為尼莫地平組[最小有效劑量的氟西汀聯(lián)合尼莫地平(30 mg,tid)]和對照組(最小有效劑量的氟西汀聯(lián)合安慰劑)。研究者使用17題漢密爾頓抑郁評分量表對患者進(jìn)行8個月隨訪。結(jié)果顯示,用藥61天時,尼莫地平組有效率(74%)明顯高于對照組(53%)(圖2),完全緩解率達(dá)對照組的兩倍(54%對27%)。對抑郁復(fù)發(fā)的觀察發(fā)現(xiàn),尼莫地平組的8個月內(nèi)復(fù)發(fā)率僅為對照組的1/10。該試驗(yàn)最后的結(jié)論為:尼莫地平聯(lián)合氟西汀可以有效治療血管性抑郁,并降低其復(fù)發(fā)率。     

    尼莫地平有效防治血管性認(rèn)知功能損害的指南推薦    基于上述臨床試驗(yàn)結(jié)果,多國指南均推薦尼莫地平用于VCI的治療:美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會2001年癡呆治療指南指出,尼莫地平對認(rèn)知功能損害和癡呆具有治療作用6;2003年澳大利亞癡呆治療指南指出,鈣離子拮抗劑尼莫地平對癡呆、腦血管疾病、AD合并腦血管疾病患者有治療作用7;2005年意大利卒中防治指南推薦,尼莫地平能夠改善卒中患者認(rèn)知功能和臨床總體印象評分8;2006認(rèn)知功能損害中國專家共識指出,尼莫地平是具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的、有效防治認(rèn)知功能損害的藥物之一9。   

     隨著生活水平的提高,卒中后認(rèn)知功能的恢復(fù)越來越得到重視。血管性認(rèn)知功能損害概念的提出和推廣,使得人們對血管性癡呆的防治提前到更早期的階段。我國是卒中大國,防治認(rèn)知功能從卒中這一高危人群開始,對我們具有重要意義。循證醫(yī)學(xué)證實(shí),尼莫地平不僅能有效改善血管性認(rèn)知功能損害,而且對卒中后抑郁具有顯著療效,并且可能預(yù)防卒中患者心腦血管事件的發(fā)生,在VCI和卒中防治領(lǐng)域得到多國指南的一致推薦。利用好有限的衛(wèi)生資源,循證行醫(yī),是廣大神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)負(fù)的責(zé)任。