抗IgE抗體:難治性過敏性哮喘新推薦    抗IgE單克隆抗體可有效治療支氣管哮喘和過敏性疾病。研究表明,抗IgE治療不但可抑制抗原誘發的急性時相反應,也可減緩遲發時相反應,而且除了直接作用于肥大細胞外,還可以抑制包括嗜酸性粒細胞等炎性細胞在氣道局部聚集,進而減輕各種觸發因子導致的氣道炎癥反應。   

    一項研究顯示,患者使用抗IgE治療16周后,誘導痰液和支氣管活檢中的嗜酸性粒細胞絕對數和比例均顯著減少,提示抗IgE治療可使氣道中嗜酸性粒細胞的產生減少。雖然確切機制未明,但痰液中的嗜酸性粒細胞數仍作為評價抗IgE治療有效性的一項指標。    既往研究提示,抗IgE抗體主要作用于肥大細胞和嗜堿性粒細胞,其細胞表面均有高親和力IgE受體。近來一些研究提示,許多活性細胞(包括樹突狀細胞和淋巴細胞)表面亦表達IgE受體,因此抗IgE抗體可作用于多種炎癥細胞,減少炎癥介質釋放,使臨床癥狀得到改善。   

    許多臨床研究已證實,抗IgE用于治療中重度哮喘患者,可顯著改善哮喘癥狀,使糖皮質激素和β2受體激動劑的使用量減少,并顯著減少哮喘急性發作次數和急診住院次數,但抗IgE治療對肺功能的影響并不明顯。    呼吸道感染是導致哮喘發作的主要原因之一,上呼吸道感染的嚴重程度不僅與哮喘急性發作的發生率相關,還與氣道的反應性密切相關,即哮喘患者上呼吸道感染的嚴重程度與IgE水平相關。因此,通過抗IgE治療減少呼吸道IgE水平,可使哮喘患者上呼吸道感染的易感性降低,進而減少哮喘的發作。   

    目前,美國國立衛生研究院心肺血液研究所和過敏感染中心正在進行兒童和青少年過敏性哮喘抗IgE治療的研究,以了解抗IgE治療哮喘的的機制和臨床效果,并了解抗IgE治療對哮喘患者呼吸道感染反應性的影響,預計在2年內可得到研究結果。   

    抗IgE抗體主要用于對常規哮喘治療效果不佳的中重度哮喘,尤其對于肺功能降低的患者,對使用大劑量糖皮質激素和近期哮喘發作者的療效更明顯(哮喘改善率的比值比為4.2),因此,在2006年的全球哮喘防治創議指南(GINA)和美國國家哮喘教育和預防項目(NAEPP)即將發布的治療指南中將此治療方法推薦為主要用于難治性過敏性哮喘患者。     

    抗感染:治療哮喘新結果    生物病原體對哮喘具有重要的影響。病毒是誘發哮喘發作的主要原因(兒童占80%~85%,成人占60%),非典型病原體在病毒感染時的共患現象已引起人們的注意。研究顯示,在病毒感染時,哮喘患者氣道上皮的干擾素(IFN)產生減少,尤其是IFN-β和IFN-λ(干擾素的一個新家族)減少更明顯,這可能導致哮喘患者非典型病原體的感染增加。    肺炎衣原體是主要的哮喘相關性病原體,一項哮喘急性發作的研究顯示,75%患者具有病毒感染的證據,血清學檢查顯示40%患者同時有肺炎衣原體感染,3/4患者的衣原體IgA升高,提示這些患者處于持續的衣原體感染狀態。   

    在健康志愿者的研究中,哮喘者和健康者鼻咽拭子檢查提示,肺炎衣原體陽性率分別為23%和9%。該研究提示,肺炎支原體感染與哮喘相關,因此應重新審視抗感染在哮喘治療中的作用。    在一項最近完成的急性哮喘治療中抗生素使用研究(TELICAST)中,哮喘急性發作患者在使用常規哮喘治療的同時,加用泰利霉素(telithromycin)治療,每天使用泰利霉素400 mg,bid,連續治療10天。結果顯示,泰利霉素組患者的哮喘癥狀改善顯著優于安慰劑組,肺功能的改善也優于安慰劑組。研究提示,泰利霉素在急性哮喘發作治療中的具有重要臨床意義。    泰利霉素是一種強效抗衣原體和支原體的新一代酮內酯類抗生素,其在哮喘治療中作用機制不明,可能與其抗非典型病原體和免疫調節作用有關。抗感染在哮喘治療中的確切作用有待進一步的研究。      腫瘤壞死因子:哮喘治療新靶點   

    目前,臨床上約有5%~10%哮喘患者對現有治療不敏感,對這些哮喘患者的研究提示,其氣道中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平增高。關于過敏性哮喘的研究亦提示,慢性抗原暴露可導致氣道TNF-α的產生。    進一步研究證明,患者吸入TNF-α可增加氣道的反應性,刺激成纖維細胞的增生和突變,同時伴有中性粒細胞性炎癥反應,且這種炎癥對激素治療不敏感。測定外周血單個核細胞TNF激活標記物的研究顯示,許多難治性哮喘的病因都可引起TNF-α表達上調,這提示TNF-α是與難治性哮喘相關的主要細胞因子。    相應的治療研究顯示,抗TNF-α藥物[如依那西普(etanercep)]治療可使難治性哮喘患者的肺功能、氣道高反應性得到改善,并提高哮喘相關的生活質量,哮喘急性發作的次數顯著減少。因此,TNF可作為重癥難治性哮喘的新治療靶位。    但目前對于抗TNF治療的確切機制尚未明確,其在臨床實踐中的地位有待進一步確定。現有的研究資料還顯示,抗TNF-α治療哮喘的效果不一致,考慮與哮喘患者的基因多態性有關,進一步的研究重點是如何具有針對性地選擇患者進行抗TNF治療。    抗TNF-α藥物使用的安全性也應引起了人們的關注,個別研究提示,慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者使用抗TNF-α治療后,其嚴重感染的發生率增加,且惡性實體瘤的發生率有增高趨勢。     

    支氣管熱整形術:哮喘治療新手段    哮喘的許多癥狀與支氣管平滑肌收縮導致的氣道狹窄有關,而哮喘持續炎癥導致氣道重構的主要變化是氣道壁平滑肌增生。如能減少氣道的平滑莢蠐型跚嶂艿氖賬?進而改善哮喘癥狀。支氣管熱整形術(thermoplasty)通過支氣管鏡導入控溫的探頭,減少氣道平滑肌,從而改善哮喘癥狀。    目前應用于臨床的支氣管熱整形術設備稱為Alair系統,由普通的支氣管鏡和連接特制控溫射頻探頭的導線組成。射頻探頭由4臂電極網和溫度傳感器組成,射頻探頭可以伸張。    操作時,射頻探頭的導線由支氣管鏡導入直徑為3 mm的支氣管,張開網臂使探頭盡可能地觸及支氣管壁,局部釋放460 kHz的低能單極射頻能量,時間維持10秒鐘,溫度控制在55℃~65℃,使局部支氣管壁組織發生凝固,然后逐漸回撤導管至近端支氣管重復釋放射頻能量(圖2和圖3),對直徑為3~10 mm的支氣管進行連續射頻治療。一般進行3次治療,每2次治療的間隔時間為3周。    哮喘患者應用支氣管熱整形術的早期研究顯示,16例輕中度哮喘患者接受支氣管熱整形術后,哮喘癥狀、肺功能及氣道高反應性均得到改善。   

    最近的一項哮喘干預研究(AIR)納入112例中重度哮喘患者,進行隨機對照研究。結果顯示,患者對支氣管熱整形術耐受良好,不良反應與對照組相似。支氣管熱整形術顯著改善哮喘患者的呼氣峰流速(PEF),治療后無哮喘癥狀的天數增加86天/年,輕度哮喘發作減少10次/年,哮喘相關的生活質量得到明顯改善。    治療3個月后,臨床療效開始顯現,患者停用β2受體激動劑后療應繼續維持。隨訪1年的療效與治療3個月時的療效相似。分組分析顯示,使用大劑量糖皮質激素患者的臨床療效更顯著,支氣管的反應性也得到了顯著改善。    已完成的長期隨訪研究證實,經支氣管熱整形術治療4年后,患者的哮喘改善情況維持穩定。目前正在對近300例哮喘患者進行多中心支氣管熱整形術的隨機雙盲模擬研究,期待進一步的研究結果指導臨床應用。